羥四環素在魚類的應用(五)
B、副作用
1.緒 言
羥四環素它與其他的四環素系抗生物質相同，副作用少之抗生物質，在人或哺乳類被指摘有如下副作用：
(1)消化器障害
有招致胃腸障害、嘔氣、嘔吐、下痢、腹痛等事情，下痢有分為直接作用及由在腸內菌叢的作用之間接作用，有時會變成重症，像這種情況會產生食慾降低。對魚類在於攝餌量的降低或成長速度的減少是由於藥餌的味道不好，或者是消化器障害所致。
(2)肝臟障害
羥四環素屬肝臟障害型，認為作用機序是直接的 ( 織田等 1975 年 )。大量投與時可能會引起肝細胞的脂肪變性及壞死，於動物實驗，大量投與時會產生肝臟的 Tryptophanepyrrolase ( TPP ) 活性的誘導阻害。這是有關蛋白合成之酵素，由此障害而致蛋白合成障害，以及由此引起脂肪代謝障害，此與臨床的肝障害之關係則不明。羥四環素的抗菌作用就是蛋白合成受阻，在動物若高濃度認為也會發生。
(3)腎臟障害
羥四環素主要從腎臟被排泄出來，腎機能降低時血液的半減期會變成，反複投與時血液濃度變異常地高。發現嘔氣、嘔吐、體重減少，血液的尿素及 PO4 值的上昇，招致 Aciderosis，在尿的 Na，K 的排泄的增加等，而呈現異化的症狀。這是由於抗菌作用與同一的機作而致之者，可考慮為是抗同化作用，亦可見得在腎臟的直接作用。老舊的製劑由於變性所產生的物質會引起腎障害或尿細管細胞變性，老舊者最好不用。
(4)骨組織
如同在硬組織的分布裡所述，羥四環素與其他的四環素系抗生物質相同，沉著於硬組織，呈現黃色乃至褐色。
(5)其 他
其他尚有一異常敏感性反應、光線過敏症、血液凝固異常、中樞神經系障害、頭痛、頭暈目眩、視力障害等有關之報告。
2.經口投藥時的副作用
給予魚類以羥四環素施予經口投與時的副作用或中毒症狀之有關研究不多，見得的記載及其理由的記述亦不多。這是因為這個抗生物質的毒性少之故，除了大量投與之特例實驗外而看不到有什麼症狀，其實成問題的是在於餌料的添加是否對促進成長有所幫助，在有益的副作用方面。在於人，通常的使用法極少有副作用之情形，對症狀不易瞭解的魚類其中毒症狀亦不易把握，相信大多不易招致中毒。
(1)成 長
在家畜飼料裡添加抗生物質認為有促進成長，而實際上已被使用，這效果認為是給予腸內的細菌叢促使變化。實際上，在溫血動物的腸內存在多量的微生物，其中如合成維他命類而有益於宿主動物者，相反的對宿主有害者亦有之。從抗生物質的投與，有害者被抑止，為了顯示對宿主有利之效果。
雖然魚類的消化管內也會有細菌存在，是否真有所謂的腸內細菌叢則不清楚。常存在，是否能給與宿主有益效果之細菌並不清楚，有時，在消化管內無餌時，譬如在飢餓時，消化管內甚至會有無菌情況。倘若即使有存在，該等所生成維他命未必能夠而似乎有不足供為宿主的需求量之情事，亦即魚類有不依存腸內細菌叢，顯有不期待之處。
在魚類用的餌料雖添加抗生物質，對稚仔魚的成長的促進並沒有效果 ( Muller 1956 年 Snieszko 1957 年，Snieszko 1959 年 )，這個事實認為是由於宿主與腸內細菌叢具有這種關係。
虹鱒用餌料以羥四環素 10 mg／磅餌料之比例添加予飼育 43 日後成長速度降低了 ( Wagner 1954 年 )，林等 ( 1968 年 ) 在虹鱒 ( 115 g ) 以含羥四環素 102 mg／g添加佔餌料 2% 比例的 TM-5，連續投與 2 個月，對成長並無影響。Hermon 等 ( 1968 年 ) 在虹鱒 ( 19.9 g ) 用餌料以羥四環素 75、150、300 mg／kg 體重的比例添加施予 14 日投餌，讓它自由攝鋷，開始時魚群 ( 25 尾 ) 的體重與終了時的情形示如素 30。
表 30 羥四環素添加餌料投與時的體重成長 ( 各區 25 尾的全體重 g )
| 投藥量 ( mg／kg體重 ) | 虹 鱒 | 川 鱒 | ||
| 開始 (g) | 終了 (g) | 開始 (g) | 終了 (g) | |
| 0 75 150 300 |
470 460 497 550 |
700 500 500 500 |
1,050 960 1,000 960 |
1,100 740 960 700 |
羥四環素的添加量多者體重增加減少，甚至顯示體重反而減少。攝餌量的降低或抗拒攝餌，相信是因為餌料的味道。川鱒雖予羥四環素添加餌料，並無促進成長類的有利效果 ( Snieszko & Friddle 未發表，1952 ~ 1953 年 )。Herman 等 ( 1969 年 ) 與在虹鱒時相同，給川鱒 ( 39.7 g ) 以羥四環素 75、150、300 mg／kg 體重添加於餌料施 14 日自由攝餌，比起虹鱒時在體重成長方面的效果要強，75 mg／kg 量就已招致體重減少 ( 表 30 )，發現比虹鱒要敏感。
雖然給布朗鱒施與羥四環素添加餌料，在成長速度，餌料效率方面未見得有利的效果 ( Phillips 等 1952 年 )，Wolf ( 1952 年 )亦未有特別好效果發現。
橋本 ( 1953 年 ) 給鯉魚施與羥四環素 50 mg／kg 體重的比率添加者，以及將此添加維他命 B12 30 ug／kg的比率者發現在促進成長效果上並無著效。楠田在鯉魚 ( 21g，19.5 ~ 23.4℃ ) 的餌料裡，使用羥四環素在鱈魚肝油採 100 mg／ml 的比例懸濁者使之吸著於錠餌，以 100 及 200 mg／kg體重作自由攝餌施以 7 日投與，從此以後顴察了 23 日，在各區的全重量並無差異。
Snieszko ( 1959 年 ) 雖在虹鱒、布朗鱒、川鱒等餌料裡添加羥四環素，其成長率未增大，據稱有些反而降低，至於魚在腸內細菌叢與哺乳類有所不同，似不存在的樣子。Robinson 等 ( 1951 年 ) 與 Herald ( 1954 年 ) 為考慮促進成長在鮭科魚用的餌料裡使用抗生物質之記述，而據 patterson 指述雖在所有魚種的幼魚的餌料裡添加仍對促進成長上沒有效果 ( Snieszko 1957 年 )。
(2)攝 餌
添加羥四環素會降低攝餌量事亦被指出，成長速度會降低也是此緣故，相信是餌料的味道之故，對人是有苦味感覺，對於魚究竟有什麼味道感受則不得知，味道不佳是不會錯。Herman 等 ( 1969 年 ) 在虹鱒及川鱒裡以羥四環素 75、150、300 mg／kg 體重的比例添加於餌料時的體重成長的降低，以及體重減少認為是由於味道不好而使攝餌量的降低，川鱒較為敏感。Herman 等 ( 1969 年 ) 給虹鱒 ( 149 ~ 268 g，12.5℃ ) 施以 5 日，每日以含羥四環素 200 mg 錠劑予強制經口投與。每天的投藥量為 746 ~ 1,342 mg／kg 體重，投藥終了後觀察 10 日，在投藥最終日見魚不攝餌，顯然是不活潑，5 天之後又開始攝餌，10 天後見得正常，並無死魚。又給虹鱒 ( 130 ~ 267 g，12.5℃ ) 以含羥四環素 50 mg 錠劑施以 1／4、1／2 及 1 錠強制經口投與 ( 表31 )。這個相當於體重每公斤為 70.9 ~ 270.4 mg，甚至施予 1、2、3 錠強制經口投與。這個相當於 270 ~ 851 mg／kg 體重，在這期間曾投與錠餌，攝餌則屬正常，雖投與接近 1 g／kg 量並無特別壞效果。
表 31 給虹鱒以羥四環素錠劑之實驗的投藥量
| 區 | 第 1 次投藥量 | 第 2 次投藥量 | ||
| ( mg／尾 ) | ( mg／kg體重 ) | ( mg／尾 ) | ( mg／kg體重 ) | |
| 1 2 3 |
12.5 25 50 |
70.9 136.8 270.4 |
150 100 50 |
851.0 684.8 270.4 |
Weber 等 ( 1967 年 ) 把羥四環素加入於餌投與，為在硬組織註上標識作實驗，調查本劑添加餌料的攝餌狀況，結果示如表 32，在低濃度時攝餌良好，變為高濃度則隨魚種顯示著各種各樣的結果，在 3 天後見得攝餌良好者以及抗拒者。
表 32 羥四環素 ( OTC ) 添加餌料的攝餌狀況
( 羥四環素 50 g／磅餌料 )
| 魚種名 | 餌料的種類 | O T C ( mg／kg．日 ) |
投 餌 量 ( %體重 ) |
O T C 餌料 ( %餌料 ) |
攝餌狀況 |
| 鮭 〃 〃 〃 黃 鱒 〃 虹 鱒 〃 |
乾 乾 乾 濕 濕 濕 乾 乾 |
250 300 500 500 250 500 700 1,000 |
2 2 2 2 2 2 3 3 |
11.8 16.0 22.7 23.0 11.8 23.0 30.0 45.5 |
卅 十 十 廿 廿 十 廿 十 |
楠田給香魚 ( 25.3 g ) 用羥四環素在鱈魚肝油採 100 mg／ml 的比例懸濁者使之吸著於錠餌，以 100 mg／kg 體重的比例 1 日 1次，施與 7 日自由攝餌，在於攝餌並無異常，200 mg／kg 亦無異常。鯉魚 ( 21 g，19.5 ~ 23.4℃ ) 以同樣方法，用羥四環素 100 及 200 mg／kg 體重施與 7 日，此後觀察了 23 日，在於攝餌並未見得有異常。
在 Ictalurus punctatus ( 567 g，18.4℃ ) 與 I. furcatus ( 4.54 g ，23.9℃ )，所用飼料裡以羥四環素 50、100、200 mg／kg 體重的比例添加並施予 10 日投與，任何區皆在消化管內有餌料，見得攝餌亦正常 ( Fribourgh 等 1969 年 )。在 Notemigonus Crysoleucas 以羥四環素 55 mg／kg 雖連續投與 10 日，攝餌良好 ( Meyer 1964 年 )。
對於人或哺乳類羥四環素的毒性甚少，至對於人的副作用，只有偶而會噁心、嘔吐、輕下痢等的輕度的胃腸症狀，認為這是本劑的直接作用與作用於腸內細菌叢的間接作用致之。
至於在魚類的攝餌量的降低，認為由此而引起致成長速度的降低或體重減少，而其中之一項認為是藥餌的味道不良所引致，還有，由於消化管障害致食慾減退也有可能。
(3)其 他
Kincheloe ( 1963 年 ) 給虹鱒、川鱒、布朗鱒，以羥四環素投與 6 天，未見有毒性亦無死魚。Choate ( 1964 年 ) 給川鱒的仔魚 ( 0.835 ~ 1.500 吋，0.060 ~ 0.620 g，攝餌開始後 1 ~ 53 日齡 ) 2.5 ~ 12 天以羥四環素鹽酸鹽 1 ~ 16 g／kg 體重的比例混入餌料投與，雖然是為研究在硬組織註記標識，而並未有死魚的記載。
Weber 等 ( 1967 年 ) 給虹鱒 ( 5 ~ 10 g ) 以羥四環素 5,200 mg／kg×3 日投與後未有毒性，行動亦無變化。雖給鬚鱒 1,600 mg／kg×5 日投與亦無毒性，行動亦無變化。給紅鮭稚魚以羥四環素 2 g／kg 與 glucosamine一起加入於錠餌予以投與，比對照區之死魚要少，發現為無毒性。
Herman ( 1969 年 ) 給虹鱒 ( 149 ~ 268 g，12.5℃ ) 以含羥四環素 200 mg 錠劑施予 5 日強制經口投與，1 日的投藥量為 746 ~ 1,342 mg／kg 體重，投藥最終日明顯地見得不活潑，10 天後見得正常，無死魚。虹鱒 ( 130 ~ 267 g，12.5℃ ) 給與羥四環素 12.5、25、50 mg／尾 ( 70.9、136.8、270.4 mg／kg 體重 ) 未見有何不良效果，再給與它們 3、2、1 錠 ( 851.0、684.8、270.4 mg／kg 體重 ) 投與，並未見得有什麼特別壞的效果，Patterson 也有相同資料表示據稱其毒性相當低。
給阿兠𣎴 ( 30 ~ 50 g，17 ~ 18℃ ) 以羥四環素 100、200、400 mg／kg 投與 5 天，認為完全無異常現象，認為在 400 mg／kg 以下屬安全 ( 森川．田代 1975 年 )。對阿兠𣎴給餌率 0.5%以羥四環素 100、200、400 mg／kg 強制經口投與，每一區各 20 尾，觀察了 12 天，未見有何異常。
給香魚 ( 25.3 g )，讓羥四環素吸著於錠餌 ( Pellet )，施予 1 天 1次，以自由攝餌投與 7 天，在 100 mg／kg 其行動、體色、攝餌並無異常，也無死魚。200 mg／kg 也一樣，加予剖檢，在肝臟、腎臟、脾臟、消化管均無異常，這個投與量認為是安全 ( 楠田 )。給香魚 ( 25.0 g ) 以羥四環素混合於澱粉液施以強制經口投與，分別各 10 尾觀察 4 日，1 g／kg 及 2 g／kg 的大量者亦未見有何異常 ( 楠田 )。
至於鯉魚，楠田又在鯉魚 ( 21 g，19.5 ~ 23.4℃ ) 以羥四環素油脂懸濁液讓吸著於錠餌，施予自由攝餌投與 7 日，此後觀察 23 日，施以 100 及 200 mg／kg 體重投與，全部生存，見得攝餌、游泳、體色、活力等均無異常。富永．鹽瀨 ( 1975 年 ) 給鯉魚 ( 133 ~ 212 g ) 以羥四環素氯酸鹽裝入膠囊，施以經口投與，以 1250、2500、5000 mg／kg 體重投與後觀察 10 日，在游泳、體色、活力無變化，未見得有何異常。在治療量的 50 倍也未引起急性毒性。
Fribourgh 等 ( 1969 年 ) 在 Ictalurus punctatus ( 567 g，18.4℃ ) 與 I.furcatus ( 454 g，23.9℃ ) 給以羥四環素 50、100、200 mg／kg 體重的比例混入於餌料施 10 日投與，依觀察至第 42 日，任何區的健康狀態皆屬良好。體色顯示暗色，內臟之色，依感觸外見上屬於正常，消化管內有餌，有精神，見得一切正常。未見得有障害的徵候，給予治療量的 4 倍也無任何的障害，皆屬正常 ( Patterson )。Notemigonus Crysoleucas 給以羥四環素 55 mg／kg 體重施予 10 日連續投與，攝餌良好，未見到其行動有何異常 ( Meyer 1964 年 )。
保科 ( 1962 年 ) 在有關於赤鰭病的治療給鰻魚 ( 130 ~ 234 g ) 以羥四環素每尾約 2 mg ( 15.4 ~ 8.5 mg／kg ) 施予 4 日從肛門注入，未見到有何毒性。有關於鰻魚，楠田．青山 ( 1969 年 ) 有所研究，對鰻成魚以羥四環素的鹽酸鹽 5% 加入阿拉伯橡膠製成藥劑液，各區各取 4 尾使用經口罩施強制經口投與，此後持續觀察 48 小時 ＊，5 g／kg 體重的投與也發現無任何的異常，雖然被大量地攝餌也仍十分安全。
＊
| 投 藥 量 ( g／kg體重 ) |
至於 48 小時的效果 | |
| 鹽 基 | 鹽 酸 鹽 | |
| 0 ( 對照 ) 0.5 2.0 5.0 |
無 變 化 〃 〃 〃 |
無 變 化 〃 〃 〃 |
牛山在鰻魚施以羥四環素投與時的殘留的研究，以 100 mg／kg 體重投與 7 天，延續最終投藥後 1 ~ 96 小時，各採集 10 尾，測定血液的 Hematokrit 值及血漿蛋白量 ( 表 33 )。Hematokrit 值顯示全體的低值，據稱其原因尚不明。但是，隨時間而漸漸高的傾向，至於血漿蛋白量則未見得有特異情形。
表 33 鰻魚施以羥四環素 7 日投與後的血液性狀
| 投藥後時間 (時) | Hematokirt 值 ( % ) | 血漿蛋白量 ( g／dl ) |
0 ( 對照 ) 1 3 6 9 12 24 48 72 96 |
24.1 26.0 26.8 28.5 27.7 25.1 27.0 28.3 30.2 31.1 |
6.2 6.8 6.7 6.2 7.0 7.1 6.6 7.1 6.4 6.5 |
有關於青魽𦴩的經口毒性，楠田．青山 ( 1969 年 ) 與鰻魚成魚的情形同樣，5%阿拉伯橡液裡加入羥四環素鹽酸鹽，以 0.5、2.5 g／kg 體重的比例施予強制經口投與，觀察了 48 小時＊＊，而未見得有任何毒性，其結論是屬安全。
＊＊
| 投 藥 量 ( g／kg體重 ) |
48 小時為止的效果 | |
| 鹽 基 | 鹽 酸 鹽 | |
| 0 ( 對照 ) 0.5 2.0 5.0 |
無 變 化 〃 〃 〃 |
無 變 化 〃 〃 〃 |
3.藥浴時的副作用
Weber Ridgway ( 1962 年 ) 把紅鮭藥浴於 100 ppm 的羥四環素液中 8 ~ 40 小時據報告 100%死亡。Choate ( 1964 年 ) 把川鱒仔魚 ( 0.9 吋 ) 藥浴於 100 又或 500 ppm 的羥四環素液中 2 小時幾乎全無死魚之事實。
關於白鰻 ( 9.5 cm，0.81 g ) 在羥四環素鹽基及鹽酸鹽裡藥浴的毒性曾由楠田．青山 ( 1969 年 ) 作了研究。在鹽基液藥浴時的結果 ( 表 34 ) 在於 50 ~ 500 ppm，隨濃度與時間，先從運動漸趨緩慢，顯示浮頭行動，橫側轉動，而至於不運動之情勢。在 1,000 ppm 以上顯示首先狂奔狀態或橫側轉動，30 分鐘以內死亡。於 20℃的 TLm 值求得如次，白鰻在 250 ppm× 48 小時的藥浴不會死，24 小時 TLm 588 ppm，48小時 TLm 588 ppm。
在於鹽酸鹽，因白鰻對於 pH 降低也安全，故以不調整 pH，予以觀察症狀及 TLm。在放入種種的濃度時的結果 ( 表 34 ) 裡 50 ~ 250 ppm 至於 4 小時沒有變化，雖在鹽基之時見得有症狀之濃度，在鹽酸鹽液雖有 pH 之降低而無變化。在 500 ~ 2,000 ppm，隨濃度及時間，浮頭反覆上下運動，運動漸漸緩慢，橫側轉而至於死亡。鹽基時 30 分鐘就橫側轉而死在 1,000 ~ 2,000 ppm。而於鹽酸鹽之時為 1 ~ 2 小時後才橫側轉，2 ~ 3 小時死亡，傾向顯示其毒性還是比較少。TLm 為：24 小時 TLm 702 ppm，48 小時 TLm 660 ppm 之值。
表 34 白鰻在羥四環素液裡藥浴時的症狀 ( 20℃，6 尾／區 )
| 藥劑 | 藥劑濃度 ( ppm ) |
15 分 | 30 分 | 1 時 | 2 時 | 3 時 | 4 時 |
| 鹽
基 |
0 50 100 250 500 1000 1500 2000 |
無 變 化 〃 〃 上下運動 緩慢運動 狂奔、橫側 〃 〃 |
無 變 化 〃 於 水 面 上下運動 緩慢運動 死 〃 〃 |
無 變 化 〃 於 水 面 〃 緩 慢 死 〃 〃 |
無 變 化 〃 於 水 面 〃 浮 游 – – 死 |
無 變 化 緩 慢 於 水 面 〃 橫 側 轉 – – – |
無 變 化 緩 慢 於 水 面 〃 不 運 動 – – – |
| 鹽
酸
鹽 |
0 ~ 250 500 1000 1500 2000 |
無 變 化 〃 上下運動 水 面 水面、上下運動、狂奔 |
無 變 化 水面、上下運動 緩 慢 水 面 水面、緩慢 |
無 變 化 水面、上下運動 緩 慢 〃 橫 側 轉 |
無 變 化 水面、上下運動 水 面 橫側轉、死 〃 |
– – – – – |
無 變 化 緩 慢 水面、緩慢 死 〃 |
岡 ( 1968 年 ) 稱白鰻在 200 ppm×48 小時不會死 ( 水溫不詳 )，從楠田．青山 ( 1969 年 ) 的結果也可得知，這個濃度認為是安全。
關於鰻成魚有楠田．青山 ( 1969 年 ) 的研究，在羥四環素鹽基在 500 ppm 濃度 3 小時後才見得動作的緩慢，在 1,000 ppm 30 分鐘就見得此情，2 ~ 3 小時見得水污濁之記載是由於黏液的分泌促使，4 小時後停止運動，引起呼吸數減少。在 2,000 ppm 從 15分後開始動作變為緩慢，1 小時後也見得水污濁，2 小時以後變為不運動、狂奔、橫側轉、死亡的也有見得 ( 表 35 )。在 48 小時的觀察 500 ppm 無死魚，在 1,000 ppm 於 24 小時後死亡率 50%，在 2,000 ppm 於 5小時後為 25%，於 24 小時後 100%死亡。TLm 為：24 小時 TLm 1,000 ppm，48 小時 TLm 790 ppm。
鹽酸鹽也大致相同，在 500 ppm 於 5小時無變化，在 1,000 ppm 動作的緩慢化，黏液分泌，變成幾乎不動，在 2,000 ppm 於 15分鐘後開始狂奔或緩慢，呼吸數減少，引起黏液分泌，4 小時後見得橫側轉或死亡 ( 表 35 )，與鹽基比，似乎是毒性稍為強。但是， TLm 為 24 小時 TLm 1,400 ppm，48 小時 TLm 790 ppm 之值，鹽基比鹽酸鹽的安全性較高。
表 35 鰻成魚在羥四環素液藥浴時的症狀
| 藥 劑 | 藥劑 濃度 ( ppm ) |
經 過 小 時 | ||||||
| 15 分 | 30 分 | 1 小時 | 2 小時 | 3 小時 | 4 小時 | 5 小時 | ||
| 鹽
基 |
0 100 500 1,000 2,000 |
無 變 化 〃 〃 〃 動作緩慢 |
無 變 化 〃 〃 動作緩慢 〃 |
無 變 化 〃 〃 動作緩慢、水污濁 |
無 變 化 〃 〃 水污濁 1 尾狂奔 |
無 變 化 〃 動作緩慢 〃 不 動 |
無 變 化 〃 動作緩慢不動、呼吸數減少 不動、粘液分泌 |
無 變 化 〃 動作緩慢不動 不動、橫側轉、死 |
| 鹽
酸
鹽 |
0 ~ 500 1,000 2,000 |
無 變 化 動作緩慢 狂奔後緩慢 |
無 變 化 動作緩慢鼻浮上 緩慢呼吸數減少 |
無 變 化 動作緩慢 幾乎不動呼吸減少 |
無 變 化 動作緩慢 幾乎不動呼吸減少 |
無 變 化 動作緩慢 橫側轉、粘液於體表 |
無 變 化 粘液於體表 橫 側 轉
|
無 變 化 幾乎不動 死
|
( 氰胺技術資料．待續 )
飼料營養雜誌第五冊合訂本
1989年元月號至1989年第六期
八九年．第四期 ( 107 ~ 116 )
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