磺胺藥在食用動物體內的分佈：豬隻內磺胺砼唑的藥物動態學
摘 要由靜脈內和口服投藥後，測定磺胺砼唑在豬隻血漿及尿液中的分佈情形，我們利用1－區間開放式模型來說明該藥物之藥物動力學。此藥物大多以原封不動之磺胺砼唑型式從腎臟邊速排出，並代謝成乙醯磺胺砼唑，其半衰期為1.4小時。溶液狀態之磺胺砼唑以口服投藥後，被吸收的速度很快(半衰期0.8小時)，而且相當完全(73％)。
三十年來，養殖業一直以磺胺砼唑來治療禽畜之細菌性疾病。在這段期間，治療方法以整群動物重複服用一種藥為主。這種『嘗試錯誤』法需要投注大量的動物和時間，如今藥物動力學模式提供一種更直接且經濟的作法，可以確定藥物用量範圍並測出口服、肌肉內注射(IM)及皮下投藥(SC)等型式的生物有效性。此外，它也能預測何時應中止投藥以確保食用動物在上市時組織內的藥物濃度未超過容許界限。
研究人員曾利用1－或2－區間模型來說明磺胺砼唑在人類、兔子、大白鼠和綿羊體內的分佈情形。此藥物在各種動物體內清除的速度都很快(生物半衰期不及2.5小時)，主要是由腎臟排泄原始藥物以及代謝成乙醯磺胺砼唑。本研究之目的在於利用磺胺砼唑之血漿濃度、尿液濃度與其代謝產物之尿液濃度，發展出藥物動力學模型，據以說明磺胺砼唑由靜脈內注射(IV)和口服(溶液狀態)投藥後在豬隻體內的分佈情形。
材料及方法
動物─四頭漢布夏新母豬，體重33至40公斤，置於條狀地面之代謝欄架，飲水及含16％蛋白質之平衡日糧任食。投予磺胺砼唑前三天，用halothane麻醉，以手術在每頭母豬的兩條股靜脈內插入長90公斤之導管，方便採集血液樣品，導管沿著皮下徑路從接近中線之背𣎴骨部位穿出。導管的外端用16號規格之針頭塞住，每頭母豬的膀胱內裝置一Foley氏集尿管。
投藥─磺胺砼唑可調配成12.5％的鈉鹽水溶液，以IV和口服方式投藥，也可把藥物注入股靜脈導管(72毫克／公斤體重)或經由胃部插管(214毫克／公斤)的方式投藥，IV及口服投藥研究之間有一週的休息時間。
採集樣品─從IV投藥部位的另一條股靜脈導管收集血液樣品，該導管先用10毫升之正常食鹽水沖洗，並注入1.5毫升(導管的內側容積)的0.5％含肝燐脂之食鹽水溶液，使之充滿整個導管，以免血液凝固，採集血液樣品以前，含肝燐脂之食鹽水及最初抽取之1毫升血液均廢棄不用。按前述方法採集血液與尿液樣品，採血時間為IV投藥後0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,7,8,10,12,16,24,36,及48小時，和口服投藥後 0 , 0.5 , 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 8 , 10 , 12 , 16 , 24 , 36 , 48 , 60 , 72及96小時，按照採血時間來收集排泄出來的所有尿液，除了IV投藥後0.5,1.5,2.5及3.5小時與口服投藥後0.5小時以外。
採血後1小時內收集與冷藏血漿樣品，尿液樣品則冷凍處理(－10℃)，直到進行分析為止。
分析方法－血漿與尿液在採樣後一週內進行分析，利用最小平方回歸及Berman & Weiss的SAAM－23電腦程式來計算藥物動力數值。
結果和討論
血漿磺胺砼濃度對時間以及尿液液中原封不動之磺胺砼唑的排泄速率對IV投藥後之時間的半對數圖顯示為單指數效應，兩者的斜率相似。這些結果暗示著一級清除作用之1－區間藥物動力學模型可用來說明磺胺砼唑在豬隻體內的分佈。假設兩種代謝產物都是經由一級步驟排泄出去，可選擇藥物動力學模型(覽表I)來說明IV投藥後磺胺砼唑及其代謝產物在豬隻體內的藥物動態學。
表I 用1－區間開放式模型說明磺胺砼唑在豬隻體內之藥物動態學時使用的常數
| 常 數 | 單 位 | 靜脈內注射研究 | 口服投藥研究 |
劑量 Vd Kel Kb Ka K1 K2 K3 K4 K5 K6 |
毫克／公斤 公升／公斤 小時－1 小時－1 小時－1 小時－1 小時－1 小時－1 小時－1 小時－1 小時－1 |
72 0.54±0.03 0.50±0.10 0.51 ─ ─ 0.31±0.09 0.31 0.12±0.05 0.13 0.008±0.003 0.009 0.06±0.07 0.07 1.2±0.6 1.7 2.8±4.2 0.9 |
214 0.32±0.08 0.50±0.10* 0.51* 0.092±0.034 0.14 0.91±0.19 0.81 0.32±0.09 0.31 0.12±0.02 0.11 0.009±0.004 0.009 0.06±0.09 0.09 0.77±0.25 1.4 4.1±4.1 2.0 |
*固定為靜脈內注射研究之數值常數值以平均值(±標準偏差)表示，上面為個別數據，下面為動物之平均數據，Vd代表表面分佈容積，Kel為整個消除速率常數(＝K1＋K2＋K3＋K4)Kd為分裂速率常數，Ka是吸收速率常數，K1至K4則分別代表乙醯及極性代謝物的消除速率常數。 由於從尿液中並未回收到所有藥物劑量，用速率常數(K4)表示腎臟以外的”其它”排泄途徑。利用能適用於IV投藥後所取得之動物尿液與血漿之平均和個別資料之最小平方分析法，計算出一覽表I的速率常數。表I列出最後計算出來的速率常數，從平均數據取得的數值。整個消除速率常數之平均值(Kel＝K1＋K2＋K3＋K4)為0.50±0.10小時－2(生物半衰期1.39±0.28小時)，而表面分佈容積(Vd)之平均值為0.54±0.03公升／公斤體重。
12.5％磺胺砼唑鈉溶液口服投藥後的組織利用率(生物有效性)為73％，口服與IV投藥後，從尿液回收之藥物劑量的百分率即為生物有效性。
按照Wagner & Nelson的方法來分析血漿濃度一時間之數據，進而研究吸收過程之動力學。被吸收之劑量對時間之半對數圖顯然為雙指數，這個結果建議整個吸收過程包含兩個一級步驟，前一個步驟較慢，後一個較快。磺胺砼唑之酸性型式在水中的溶解度很小，如果調配成鈉鹽之鹼性溶液投藥，一部分磺胺砼唑在胃部酸性環境中形成沈澱，那麼較慢的步驟可能分裂(Kd)，繼之為較快的吸收步驟(Ka)，如一覽表Ⅱ所示。
包含一覽表Ⅱ之吸收過程和一覽表Ⅰ之分佈過程的藥物動力學模型適用於動物尿液與血漿之平均值及個別數據，但有一個條件，即Kel固定為IV研究所得之相對數值。在這個條件下，我們可以計算出更精確的Kd及Ka，但K1至K4的變異性依然存在，只要它們的總和等於Kel即可。表 Ⅰ列舉出最後計算出來的速率常數。快和慢的吸收作用及分裂步驟之速率常數值分別是0.91±0.19小時－1(半衰期0.76±0.16小時)以及0.092±0.034小時－1(半衰期7.5±2.8小時)。
2－區間模型也能適用於這些資料，然而誤差之平方和顯著(P＜0.05)高於1－區間模型的結果。用表Ⅰ速率常數所產生的直線來配合時，1－區間模型與一覽圖之吸收過程似乎可以充分說明磺胺砼唑在豬隻體內的藥物動態學。
決定Kel及Vd之數值(表I)可用來檢查劑量，豬隻用量一般為1.5公克磺胺砼唑／公升飲水，因為藥物濃度太高將導致適口性變差。為了維持血漿裡含有5毫克／公合之治療濃度(Cp)，根據下列等式R＝Kel VdCp／F推算出藥物攝取量(R)為17毫克／公斤體重／小時，公式中的F＝0.73，即口服投藥後溶液狀態之藥物的生物有效性。要達到此一攝取量，豬隻每小時必須喝11毫升的水／公斤體重，很顯然地豬隻不可能喝下這麼多水，因此從飲水中投予磺胺砼唑來治療全身性感染的作法需要重新評估。
假設已確定血漿與組織之藥物濃度之間的相關性(與綿羊服用磺胺雙甲嘧啶的情形相當)，我們可以利用Kel來預估豬隻體內磺胺砼唑的消除時間。假定血漿內磺胺砼唑的濃度比肌肉內的藥物濃度大2.5倍，那麼5毫克／公合(50ppm)之血漿濃度相當於20ppm之組織濃度。20ppm之組織濃度下降至0.1ppm之容許濃度所需時間(t)為10.4小時，其計算公式為：Cf＝Cie－kel t其中Ci及Cf分別代表最初和最後之組織濃度，故10天的停藥期可使組織內磺胺砼唑之濃度不超過容許界限。
飼料營養雜誌(46~52)
90年．第十期─氰胺公司
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