聚烯類抗生素
| 聚烯類抗生素擁有廣效性抗黴菌活性，能對付從酵母菌到有細絲之黴菌，以及從寄腐性到病原性之黴菌等微生物，但不同品種和品系之黴菌的敏感度之間則有天壤之別。 |
從不同的放線細屬品系已分離出若干種聚烯類(Polyene)抗黴菌之抗生素，但獸醫方面只用過雙性殺黴素B(amphotericin B)、寧司泰定(nystatin)和natamycin (pimaricin)等三種。聚烯類抗黴菌藥有一個巨大的內酯環(largemacrocyclic lactone ring)，其雙鍵位於該環親脂性部分，而親水性部分有數個羥基。這些雙性化合物也以菌糖胺(mycosamine)作一支鏈。聚烯類對水及一般有機溶劑的溶解度很低，但可溶於高極性溶劑，例如二甲基甲醯胺(dimethylformamide)和二甲基亞㛦(dimethylsulfoxide)。雙性殺黴素B若與膽鹽─譬如去氧膽酸鈉─結合，則易溶於5％葡萄糖(有微膠粒懸浮)。這種膠狀製備、酸性或鹼性培養基內相當不穩定，但在乾燥狀態、沒有熱和光的情況下，可維持很長的穩定期。投藥時應利用剛製備好的水樣懸浮液(若冷藏保存，其穩定期約一週)以非經腸道的途徑投予。
作用模式
聚烯類在黴菌細胞的磷脂─硬脂醇膜(phospholipid sterol membranes)內與硬脂醇(sterol components)成分鍵結，形成複合物，並造成膜內發生物種變化。一特定聚烯類巨環內酯的共軛鏈數目和分子大小會影響它對黴菌細胞膜內不同之硬脂醇的熱衷程度。雙性殺黴素B由於其親和力較大，因此與黴菌細胞膜內最主要的硬脂醇─麥角脂醇(ergosterol)一鏈結，而非宿主細胞內的膽脂醇。黴菌細胞膜功能受到破壞，導致細胞輸出鉀離子並流入氫離子，造成內部酸化及酵素活動停止。最後，糖和胺基酸也會從一個已休止的細胞內滲漏出來。以一般的聚烯類濃度即可產生明顯的抑制黴菌作用。高濃度之藥物與周遭酸鹼值介於6.0∼7.3之間時，其效能可能是殺黴菌而非抑制黴菌。除了對繁感酵母菌和黴菌的這些直接作用以外，有證據顯示雙性殺黴素B也能當作一種免疫增強劑(體液及細胞傳遞型皆有)，並進而提高宿主對抗黴菌病感染的能力。
黴菌之耐藥性
黴菌對聚烯類抗黴菌之巨環內酯產生耐受性的情形─不論是臨床上或試管內─非常罕見。即使在長期使用之後，耐藥性的發展很慢，不會到達高度耐受之程度。
作用範圍
聚烯類抗生素擁有廣效性抗黴菌活性，能對付從酵母菌到有細絲之黴菌，以及從寄腐性到病原性之黴菌等微生物，但不同品種和品系之黴菌的敏感度之間則有天壤之別。試管內的敏感度(耐藥性及高度敏感)未必一定與臨床反應完全一致，其中宿主的因素也佔有一角色。若干藻類和部分原蟲『利什曼原蟲(Leishmania)、錐蟲(Trypanosoma)、滴蟲(Trychomanas)及變形蟲』對聚烯類敏感，但這些化合物對細菌、放線菌、病毒或動物細胞並沒有顯著的作用。變性殺黴素B能有效對抗酵母菌『例如念珠菌屬(Candida spp.)紅色串狀醇母菌屬(Rhodotorula spp)、新生囊球菌(Cryptococcus neoformans)、正型發育之黴菌『例如莢膜組織漿菌(Histoplasma capsulatum)、皮炎芽生黴菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)』、皮癬菌『例如髮癬菌屬(Trichophyton)、小芽胞癬菌屬(Microsporum)和表皮癬菌屬(Epidermophyton spp.)』以及黴菌。該藥物也曾成功地治癒多發性胞子絲菌病、腐生病與接合菌病，不過並非對上述個病例都奏效。寧司泰定的主要用途在於治療粘膜與皮膚性念珠菌病，但對其它酵母菌和黴菌也有效。Natamycin的抗黴菌活性類似寧司泰定，但以局部治療念珠菌病、滴蟲病和黴菌性角膜炎為主。
藥理學特性
吸 收
聚烯類抗生素很難從胃腸道被吸收，不過，雙性殺黴菌B確實在某些實驗動物體內達到合理的血液濃度。雙性殺黴素B通常以IV方式(偶爾從椎管內或眼球內)或局部投藥。寧司泰定和natamycin則以局部投藥為主。寧司泰定可經由口服方式來治療腸道念珠菌病。該藥物從局部投藥點吸收的量非常少。
分 佈
雙性殺黴素B經IV輸液投藥後，即廣泛地分佈於體內。它與若干不同組織內含硬脂醇之薄膜鍵結，在這些地方該抗生素緩慢地釋放至血液循環中。雙性殺黴素B滲入CSF、唾液、水狀液(眼房水)、玻璃狀液(眼房後水)和血液滲析溶液的量非常少，而與血漿脂蛋白質的鏈結作用甚強(∼95％)。
生物轉變
雙性殺黴素B的代謝徑路到目前為止仍不清楚。
排 泄
每天之總攝取量中大約5％以原來的型式隨尿液排出體外。在整整2週的時間內可以從尿液回收到20％左右的藥物。肝膽系統負責20∼30％的排泄量。其餘之又雙性殺黴素B的命運為未知數。
藥物動力學
雙性殺黴素B的排除型式為兩段式。第一階段持續24小時，此時藥物含量迅速下降(血漿減少70％，而尿液減少50％)。第二階段為期15天，此時血漿內藥物濃度下降的非常緩慢。雙性殺黴素B通常每48∼72小時以IV輸入，直到累積達總劑量為止。
治療用途
雙性殺黴素B的用途以治療全身性黴菌病感染為主；寧司泰定主要用來治療粘膜與皮膚性(皮膚、口咽部、陰道)或腸道之念珠菌病；natamycin或pimaricin則以醫療黴菌性角膜炎為主。
副作用和中毒
口服寧司泰定會引起厭食及腸胃道不適之症狀。經由IV輸入雙性殺黴素B的作法可能非常不利，但最令人擔心的是腎中毒。在IV投藥15分鐘，腎動脈血管收縮，此一現象持續4∼6小時。結果腎血管之血液流出量及腎小球之過濾作用降低。由於雙性殺黴素B與腎臟遠側小管之薄膜內的硬脂醇成分結合，導致這些細胞的滲透性改變，因而引起多尿、據渴、濃縮作用不全與酸化等異常。其淨結果為遠側腎小管酸中毒徵候群。代謝性酸中毒會造成骨骼緩衝作用，使過量的鈣釋入血液循環中，最終因鈣沈澱於遠側小管之酸性環境而形成腎結石。幾乎每一位服用雙性殺黴素B之患者都面臨某種程度的腎臟損害，這可能變成永久性傷害，端賴累積之總劑量而定。服用雙性殺黴素B會帶來其它若干副作用，包括厭食、噁心、嘔吐、過敏反應、藥物性發熱、正紅血球正色型貧血、心臟節律不整一甚至休止─、肝功能失調、CNS症狀及注射部位出現血栓性靜脈炎。
採用雙性殺黴素B治療時有一些方法可降低嚴重副作用的發生率。先用抗嘔吐、抗組織胺之藥物來預防噁心、嘔吐和過敏反應。每一劑雙性殺黴素B用甘露醇(1公克／公斤，IV)以及重碳酸鈉(2毫當量／公斤，IV或每天口服)有助於預防酸化、代謝性酸中毒與氮血症。狗接受Saralasin (6∼12微克／公斤／分鐘，IV)和度巴明(dopamine)(7微克／公斤／分鐘，IV)輸液能預防雙性殺黴素B所引發的尿量減少與氮血症。在雙性殺黴素B投藥前先輸入靜脈內液體或furosemide將可防止腎臟血液流出量及腎小球過濾速率大幅下降之現象。
交感作用
雙性殺黴素B可與其它之抗微生物藥併用，產生協同效果。這麼做不僅可減少雙性殺黴素B的劑量，而且能縮短治療期。其中包括5－flucytosine與雙性殺黴素B併用來治療囊球菌(Cryptococcal)性腦膜炎(meningitis)，minocycline和雙性殺黴素B合併用來治療球黴菌病(Ceccidioidomycosis)，而imidazole／雙性殺黴素B混合物可治療數種全身性黴菌感染。Rifampin也能增強雙性殺黴素B的抗黴菌活性。
在雙性殺黴素B治療期間要避免使用的藥物包括胺基配糖(腎中毒)、洋地黃藥物(增強毒性)、南美箭毒類藥劑(神經肌肉阻斷)、礦物性皮質素(血鉀過少)、thiazide利尿劑(血鉀過少、血鈉過少)、抗癌藥(細胞毒)及Cyclosporin(腎中毒)。
對實驗室之試驗的影響
CPK、SAST、SALT、BUN和嗜伊紅血球計數增加，而血漿鉀和血小板之計數減少。尿蛋白含量增加。
使用劑量
雙性殺黴素B (0.1毫克／毫升溶於5％葡萄糖)劑量0.1∼0.5毫克／公斤；總劑量是4∼11毫克／公；IV，慢慢地每週3次。寧司泰定(雞)劑量50∼100公克／每噸飼料口服。Natamycin (pimaricin)5％眼藥水1滴點眼(局部)每隔1∼2小時。
飼料營養雜誌(81~85)－氰胺公司、劉錦志．九一年九期
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