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技術服務資料－豬下痢之病理生理
對一名獸醫師而言，瞭解許多下痢疾病的不同病理生理是非常重要的。此可提供一合理基準以設定治療的範圍。
一般正常之解剖學及生理學
對於豬隻胃道的正常解剖學及生理學，並不在本篇所探討的範圍之內。然而，關於某些重點仍舊需要注意的，因為下痢的發生主要為腸道功能的改變，也就是說常常因為身體結構及生物化學變化的結果所造成的。
A、小 腸
1.小腸的總表面積是由粘膜皺襞(mucosal folds)，絨毛以及最顯著的微絨毛(microvilli)所形成的。一隻十日齡、三公斤重的仔豬，其小腸的總吸收表面積為114平方公尺(將近半座網球場的大小)！
2.小腸的功能單位為絨毛，由柱狀上皮細胞(腸細胞)所覆蓋著，此腸細胞是由發育良好的間隙結合複體(或稱細胞間隙緊密結合)所聯繫在一起的。此上皮細胞會不斷被下層的細胞更新取代，這是因為它的更換率與其他組織相比是最快的，在成畜只維持三至四天就被新細胞取代了！由於迴腸的絨毛較短，因此其腸細胞的移動較空腸來的快。成熟的腸細胞會在絨毛尖端排出。在新生的幼畜，這種細胞更換率約需七至十天。因此，如果新生幼畜的上皮細胞受到損害，則其所需要的復原時間將比成畜來的長。
3.絨毛的功能細胞──腸細胞(enterocytes)，是由未經分化的腺窩細胞所生成的。在腺窩(crypt)，腸細胞主分泌功能。當其漸漸的往絨毛前端移動時，就會發育成熟而成為吸收性絨毛細胞(absorptive villus cell)即微絨毛會變得長、薄且多，以及消化酵素的形成。因此，如果絨毛尖端受損。則其成熟的吸收細胞會流失，最後結果則只有分泌作用而已。如果嘗試破壞不成熟(未分化)的腺窩細胞，在理論上會與上述情形的結果相反。但事實上會造成正常絨毛細胞更換情形的嚴重分裂，則其最後結果與絨毛尖端受損相同。在組織學上來看，絨毛會變短且相互間會溶合，此稱為絨毛萎縮(villus atrophy)。此現象的結果為粘膜的功能性表面積會減少。
4.在上皮細胞上有3層保護層以防其受損而致功能不良：
i)最外層為粘膜層：粘膜為一種水樣膠質及醣蛋白(由碳水化合物與蛋白質以共價鍵連在一起)，稱之為粘液素(mucins)。其功能為：
a)潤滑作用
b)可保護上皮細肥免於
－脫水
－吸收大分子
－物理性及化學性傷害
－酵素作用
－寄生蟲、微生物及其毒素之侵害
c)調節腸道菌叢
d)與陽離子的結合
e)消化蛋白質
粘液素經杯狀細胞(globet cell)釋放出來後，可形成一連續的粘液層覆在絨毛及絨毛之間。粘液素的釋放可能是由神經性及內分泌性的機制所操縱的。它是由前列腺素刺激所生成的。此粘膜層會因為機械力量、自然腸道菌叢、胰酵素、膽汁、鹽酸以及胃蛋白鋛等侵略而退化。因此這退化作用可能增加了較大分子抗原的吸收，以及微生物及其所分泌毒素會附著在腸細胞上。
ii)一層含有醣基突或稱醣外被(glycocalyx)，細胞間隙(tight junction)，消化酵素(lysozyme)以及基底層(basement membrane)的上皮細胞層。
醣外被(glycocalyx)是披在微絨毛細胞膜上的一層碳水化合物。其功能被認為有：
a)離子交換
b)識別細胞及附著作用
c)含有水解(hydrolytic)及合成(synthetic)酵素
d)保護作用：
－在物理性質上具有阻止大分子及微生物功能。
－酸(csialic acid)及硫酸鹽類(sulphate group)可以保護細胞蛋白免於被胰酵素所分解。
－可與抗原結合，以便將之消化吞噬。
iii)－含有腸管內附屬類淋巴組織(GALT)之粘膜性淋巴網狀系統(lymphoreticular system)。
5.腸道是一種液體快速流動的系統。大部份腸道內的液體是由唾液腺，胃粘膜，胰臟，小腸及結腸所分泌而來的。腸腔內的液體不斷在改變中。每一天，與動物之外細胞液體接近體積的液體在小腸及大腸中進出循環。這大大超過了動物所消耗的量以及其所排泄的。在一般正常的動物，吸收的液體量會超過其所分泌的。而下痢的動物，由於分泌作用和快速脫水，以及電解質的用盡等因素干擾了流出物(flux)的平衡，甚至會因此導致休克及死亡。由於在流出物所佔容量很大，因此只要些許的不平衡，就會造成下痢。
6.吸收及分泌
水份是朝滲透梯度(Osmotic gradients)被動移動，此梯度是由電解質的主動運輸所產生的(主要為鈉離子，Na+，及主要經由下文將有敘述的”鈉幫浦”Sodium pump)。這就是複雜的離子移動，可以控制水的流出，以及調節腸道部分水分與電解質的維持生命所必需的等穩性機制(vital homeostatic mechanism)。大部分水的被動流動發生在細胞之間。腸細胞之間的緊密接合部位會調節腸腔及細胞間隙之間的水分(及部分電解質)的流動，(此含有無脈管的外細胞液nonvascular extracellular fluid)。在絨毛上的細胞可以吸收大量的水分，而在腺窩(crypts)上的未成熟細胞則主要為分泌作用。離子的移動
與水分吸收不同的是，電解質主要經由絨毛尖端的成熟腸細胞吸收。
鈉幫浦在整個過程中為主要角色。它位於腸細胞的basolateral membrane，並且需要消耗能量──利用活化鉀的ATP ase。3個鈉離子，會被運送到細胞質外(經細胞膜)，進入細胞間隙以與2個鉀離子交換。這就誘導細胞質成為負電性，以及增加細胞間隙的鈉離子濃度。這也致使水分及其他離子(鈉離子，氯離子，鉀離子，重碳酸鹽)朝濃度及電的梯度被動移動。
電解質經過腸細胞膜的運送有3種機制：
鈉的進入
鈉離子會以兩種和機制經細胞膜頂端進入細胞：
1.A uniport system鈉離子會沿著鈉幫浦所產生的電子化學梯度(electrochemical gra dient)進入細胞。
2a.A symport system此系統是由－蛋白質攜帶者(carrier)所控制──鈉離子及氯離子可一起進入細胞內。(缺乏管腔的氯離子及細胞內的調節器可以抑制此系統的進行──請參考下列所述)。
2b.第二種的symport system會與葡萄糖或氨基酸的管道連接在一起。每一個分子的葡萄糖會攜帶一個分子的鈉。而水也會跟著，並以”solventdrag”而帶入一些鈉離子及氯離子。這種symport就不會受到細胞內調節器的抑制。這種作用原理常用於治療過度分泌性下痢。鈉的運出
鈉會在兩個地方離開腸細胞。
a)經由basolateral membrane的 2 個antiport systems處：
b)在細胞膜頂端的2個symport system處；
此兩種symport是由細胞內調節器：環狀腺7嘌呤核侫單磷酸(cAMP)所刺激，並因此使其參與過度分泌性下痢。
氯的進入
氯離子會以兩種機制經由細胞膜頂端進入細胞：
氯的運出
氯會沿著電子化學梯度經由basolateral membrane及細胞膜頂端擴散出去。
鉀的進入
鉀以Na+／K+antiport(鈉幫浦－見前述)經由basolateral membrane進入。
鉀的運出
鉀會經由basolateral membrane擴散出細胞外。
調節器
吸收及分泌的作用是由細胞內”調節器”所調節的。這些調節器對下痢病理的形成扮演相當重要的角色，這是因為有些物質(例如腸腔中的細菌性腸毒素會作用在細胞膜頂端，或激素作用在basolateral membrane上)可以影響這些調節器，因而改變它們對吸收／分泌平衡的平常控制作用(請參閱下述病理生理學部分)。這些調節器為：
1.環狀腺嘌呤核侫單磷酸(cAMP)
cAMP影響吸收及分泌作用：
a)吸收作用：在絨毛細胞的cAMP會抑制鈉／氯離子在細胞膜頂端的symport，但不會對鈉離子／葡萄糖／氨基酸symport及鈉幫浦有抑制作用。
b)分泌作用：在腺窩細胞的cAMP，會增加氯離子在細胞膜頂端的通透性，並且刺激鈉／氯離子及／或鈉／重碳酸鹽的symport經過細胞膜頂端。
2.環狀鳥糞核糖侫單磷酸(cGMP)
cGMP可能與cGMP的作用機制相近。
3.鈣
鈣離子是調節器之其中之一，唯其在疾病中扮演的角色仍不確定。
4.促進分泌
有一些腸道激素如：強血清素(seroronin)，神經牽強素(neurotensin)及碳酸膽鹼(carbachol)很明顯的會刺激腺窩細胞分泌NaCl及／或NaHCO3，因此具有加重惡化下痢的能力。
B、大腸
大腸在解剖學上與小腸不同處包括：
i)沒有絨毛，但微絨毛仍存在。
ii)長而直的腺窩。
iii)有許多杯狀細胞(goblet cells)──假定此為大腸慢性疾病的糞便中含有粘液的原因。
iv)淋巴小結(lymphatic nodules)的數目增加。
v)有些腺窩會擴張至粘膜下層(submucosa)以及淋巴組織。
(iv)及(v)項常常可觀察出來，這也可能被推測為大腸含有大量的微生物菌叢的結果。
小腸是一個極度的水分分泌器。因此大腸就扮演了”生命解救者”的角色。它必須是一個絕對的水分吸收者並且是過多的鈉離子之清道夫。與小腸相同的是，大腸亦有二種吸收方式：
(a)經由細胞的：經由鈉幫浦，從可以產生電子化學梯度使鈉離子移走的basola-teral membran穿過細胞膜頂端，以及：
(b)從細胞旁的：經由細胞間隙並靠被動力量，即電子、化學、滲透及液體梯度。對大腸而言，上述被動力量是它對水分及離子等的主要吸收方式。這可由其擁有”非常緊密”的細胞間隙而達成吸收作用，也就是說可減少鈉離子的流出。大腸的細胞間隙密著帶的兩大特徵使其更為”緊密”，因此可以使大腸對水分的吸收量遠超過小腸，此兩大特徵為：i)一種高電子阻力，正好與鈉幫浦所產生的電子梯度相反(可以逼使陰離子排出至腸腔中)，及
ii)一種低水力傳導性(low hydraulic conductivity)，即與鈉幫浦在細胞空隙之間所產生的高滲透壓相反。Basolateral的空間會膨脹而其內部壓力增加，而此壓力所造成的細胞間隙緊密會逼使水分及溶質從基底流到微血管去。
未受損的大腸可以補償小腸的”過度供應”水分(即回收水分)，但損壞的大腸會造成鈉離子大量流失，當然也包括了水分。在大腸部份沒有鈉離子－葡萄糖symport，因此葡萄糖無法在大腸有疾病時來刺激它吸收水分。事實上在大腸多餘的糖類會被細菌分解成乳酸鹽(lacttate)而降低其pH值，反而抑制它對離子的吸收。
病理生理學
下痢的作用機制
所有的下痢病變都與腸腔內主動滲透粒子之大量存在有關。因此水分會滲透進入腔內液體中。
1.最簡單的滲透性下痢，可以由輕瀉劑(如硫酸鎂)的作用描述，因腸道對此瀉劑不易吸收。
2.餵食幼畜過多的牛奶或代奶粉可以造成消化不良性下痢。這是因為食入之物質未完全消化而使得小腸無法吸收。這造成腸腔內的主動滲透粒子數目的大量增加，使得水分流入腸腔內。當消化物質到大腸時，其常在菌叢使乳酸發酵，這更增加滲透壓力以致使更多水分流入腔液中。對於健康正常的動物而言其大腸具有很大的儲存空間，能夠吸收3至5倍於小腸釋出的水分。然而，當乳酸等物質經發酵後，使其局部緩衝系統負荷過度以及腔液pH值大幅下降，因而大腸無法再具有正常的再吸收功能，使得下痢因此發生了。
3.小腸上皮細胞表面積的減少，也會導致小腸消化及吸收腸腔內的物質之能力。這種情形與滲透性下痢相關，也因而常常被稱為消化不良症／吸收不良症。例如：傳染性胃腸炎病毒及輪狀病毒對仔豬絨毛尖端的成熟腸細胞素有偏好(喜歡侵害之)，這會造成絨毛變短及溶合在一起，使得絨毛萎縮，以及小腸上皮細胞的表面積顯著的減少。這種情形即為與餵食過多的牛奶或代奶粉相類似的滲透性下痢。
通常，乳酸在空腸中會分解為葡萄糖及半乳糖，但它們會很快被吸收以免增加腔內的滲透壓。當成熟腸細胞消失時(如罹患病毒性腸炎時)，雙糖鋛(disaccharidase)會缺乏，糖類以及水分(為了維持滲透平衡)會未經消化而到達大腸，大腸細菌經由醱酵作用將它們轉化成揮發性脂肪酸。下痢的發生與攝取的物質(糖)，細菌消化程度以及粘膜吸收的容量之平衡有關。如果大腸發育良好，粘膜很健康以及攝取量很小(與食物攝取及小腸受損程度成正比)，則發揮性脂肪酸將會和鈉離子及水分一塊兒被吸收。年幼的動物其大腸未完全發育，糖類無法完全消化，水分會留在腔中而使得下痢發生。甚至在成畜，如果突然在大腸增加大量的糖類也會造成過度的醱酵作用以及乳酸的產生。這些物質都不易被吸收，反而腸細胞內之水分會因滲透作用跑入腔中，以致下痢發生。
吸收不良或消化不良性下痢可經由禁食法來減輕或使動物停止下痢。糞便為高滲透度物質，其容量在過度分泌下痢時會變得較小，且帶酸性，這是由於氫離子及氯離子分泌的結果。這些資料可以幫助區別診斷過度分泌性下痢。
4.當離子主動的分泌致使腸腔內容物之滲透壓大量增加時，就會發生嚴重的下痢。這就是所謂的過度分泌性下痢，由於正常分泌活動的增加所致。大腸桿菌的腸毒素菌株是此類下痢最常發生的原因。這種微生物不會侵害腸粘膜或使其組織受損，但它會產生兩種毒素以發揮一種深奧的生化效應：
一種為不可耐熱毒素(heat-labile toxin；LT)，在結構上及功能上與霍亂毒素相似，並會刺激在小腸上皮細胞的cAMP的活動；另一種稱為耐熱毒素(heat-satbletoxin；ST)，可刺激小腸上皮細胞的cGMP活動。目前研究證明此兩種毒素會刺激腺窩細胞分泌氯化物，並抑制絨毛頂端吸收鈉及氯離子，以及刺激重碳酸鹽的分泌(雖然此途徑仍不清楚。)如圖一所示：這些效力可能靠細胞內的鈣離子為媒介，鈣離子的細胞內為環狀核侫酸(cyclic nucleotides)的第二帶訊者(a second messenger)。
這兩種毒素扮演”開啟”某些正常機制的開關，造成大量水分的流失。當毒素存在時，仔豬無可避免的會流失其水分，這就是新生幼畜因腸毒性大腸桿菌而損失慘重的原因。因此ST及LT會增加離子及水分的分泌，以及避免它們被取代(靠葡萄糖途徑除外)。這一點對治療罹患腸毒性大腸桿菌症之豬隻很重要。前列腺素會刺激小腸的分泌，這與其增加上皮細胞內的cAMP濃度有關。由於前列腺素的產生與炎症反應有關，它會促進有些入侵的細菌(如有些沙門氏菌菌株)的分泌功能。
圖一 大腸桿菌之熱安定素(ST)及熱不安定素(LT)所引起下痢的可能途徑。
整個作用效應為阻止絨毛尖端的吸收以致使水分不斷流入腸腔中，
以及增加腺窩的分泌，造成酸血症及快速脫水現象
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儘管禁食，有時過度分泌性下痢仍會發生。糞便的特徵為多量及水樣化。由腸腔產生的滲透性梯度會有鈉離子及氯離子的堆積，這會造成血液中大腸的水分流入腔內。糞便因此與血漿為等張性而它們皆屬𦮳性(此可區別消化不良／吸收不良性下痢的特點，例如由輪狀病毒所引起之下痢)是因為大量碳酸鹽的分泌結果。最主要的影響是患畜會快速脫水及有酸血症。急性的過度分泌性下痢常常因細菌感染所引起的。
為了實際的目的，細菌性腸毒素會永久的附著在腸腔表面的上皮細胞。因此欲自然的解除此下痢就必須靠更換作用來取代被感染之細胞。當此情形發生時，動物必須給予大量水分及電解質以維持體力。有一項重要發現顯示：鈉離子及非電解質(如葡萄糖及氨基酸)的吸收未受過度分泌性下痢的影響。患畜因而可經口投與含有葡萄糖及鈉鹽的液體，可經濟有效的維持其體力。
5.增加腸管的通透性也會造成下痢。通透性增加通常發生在炎症反應，此時會損壞到腸細胞，並造成腸細胞之間的間隙密著帶失去完整性，以及增加固有層(laminapopria)的組織壓力。在正常的腸組織，鈉離子會由細胞內主動的送出到腸細胞之間的空隙。這造成了此處為高鈉離子濃度，使得腸腔內的水分會經由細胞間隙密著帶跑到細胞之間來。細胞間的空隙因而膨脹，形成一股水力而將液體擠入循環內。細胞間隙密著帶就是能避免細胞之間的水分回流到腸腔中。在炎症反應的疾病例如：豬赤痢及沙門氏症，通透性的增加，不但會造成鈉離子及水分的流失，同時也會使蛋白質流入腸腔之中。此類疾病可考慮為”蛋白質流失之腸病”(proxeinlosing enteropathies)。對豬赤痢及增生性出血腸病，粘膜可能會因嚴重受損而導致血液流入腸腔中。
6.對於大小腸蠕動不正常的原因所知不多，但小腸蠕動的增加不會造成下痢。在因腸毒性大腸桿菌症及傳染性胃腸炎所引起的下痢，曾有描述有關蠕動的改變。然而，這二種疾病中蠕動的改變，並非促成下痢的直接原因。
生理性結果
1.細胞外液
細胞外液的流失造成的效果最為顯著，只要失去15％就開始有臨床症狀出現，而失去30％就會造成死亡。
有些動物其每二十四小時正常分泌入腸腔內的液體相當於其總的細胞外液量，因此當吸收／分泌不平衡時就很容易致命。在此情況下，補充水分為治療下痢的首要步驟：
(a)在嚴重情況下，靜脈補充水分是必須的，但一般來說對哺乳仔豬是不實際的。
(b)經口補充水分是否成功就要看下痢的種類了。因細菌之內毒素所引起之過度分泌下痢，由於其鈉離子／葡萄糖symport不受到影響，因此含有葡萄糖之電解質液對治療之很有效。至於溫和性病毒下痢，可能經口補充水分的方法會有效，唯嚴重的病毒性下痢就沒有效果了！經口補充的液體須與血漿一樣為等張性，並含有足夠的鉀離子及重碳酸離子以取代已經流失的，加上同莫耳數的鈉離子及葡萄糖，其最適當的比例如下：
在一公升乾淨的水中，加入
－1.5公克氯化鉀
－3.5公克的氧化鈉
－2.5公克重碳酸鈉
－1.5公克總氧化鈉
－20.0公克葡萄糖
不論造成下痢的原因為何，在血漿中及細胞所發生的變化大致相似。然而，血漿的液體容積及代謝物的濃度可能不會反映到細胞上，以致於對疾病發生過程的指南並不很有用處。
血漿容積的減少會降低動脈壓，因而刺激周邊血管的收縮，造成周部性貧血和減少代謝活動，以及降低周邊組織的溫度。當肛溫快速降至正常體溫之下後，又漸漸上升直到瀕臨死亡為止。
2.電解質濃度
通常嚴重的酸血症(acidosis)是由許多因素造成，但最主要的還是在糞便中失去重碳酸離子。由於氫離子移入細胞內促使鉀離子或鈉離子離開細胞，或氯離子的進入，以便維持電性中和。最顯著的效果為高血鉀(hyoerkaemia)的進展：當血漿中鉀離子濃度增加，則心跳速率會下跌。如果細胞外及細胞內鉀離子比例改變，將會減少其餘細胞上的細胞膜電位差，因而影響心肌功能導致死亡。
3.代謝改變
低血糖症常常發生在急性嚴重下痢，因而會有食慾不振，減少營養份的吸收，抑制糖新生(gluconeogenesis)以及增加糖分解(glycolysis)。
飼料營養雜誌(61~69)
92年．第六期─普強公司
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