磺胺鶲唑与磺胺二甲嘧啶在畜产界的使用

一、磺胺药的历史

        磺胺药是人类用来控制与治愈细菌感染的第一个有效化学药物。它的使用显着的降低人类与禽畜受微生物的侵袭伤害，直到青霉素及其他抗生素使用後才渐渐减低其重要性。在1938年诺贝尔医学奖得奖人Domagk，就是他在1935年发现报告Prontosil可预防或治疗链球菌(及其他细菌)之感染。此Prontosil之所以有抗菌效力，是因为它的组织内可产生P-Aminobenzene Sulfonamide之故。在1936年英国人Colebrook，Kenny与Kenny等(1936)分别报告谓以Prontosil与Sulfanilamide治疗产褥热与脑膜炎球菌感染的效果很好。此等报告即促成磺胺药被人类医学界普遍注意，并开始细菌化学疗法的新境界。Sulfanilamide(氨苯磺醯胺)的合成约有五千多种，但在今日只有约30种不到的合成氨苯磺醯胺衍生物被应用着。

二、磺胺药的应用

磺胺药在治疗上与其他药物的比较(表一)。

A、兽医常用的磺胺药有：sulfamethasine(磺胺二甲嘧啶)，sulfathiazole，sulfamethoxazole，sulfamethoxypyridazine，sulfaethoxypyrdazine。

B、兽医常与磺胺药并用的pyrimidines：

pyrimethamine在饲料内1.9～3.6ppm会引起猪畸胎ormetoprin，diaveridine，trimethoprim例如：

(1)sulfadiazine，sulfamethoxazole各以5份加1份trimethoprim来增加药效及制菌范围。

(2)sulfadimethoxine 0.0125％＋ormetoprin 0.0075％以增强对球 的效果。

C.与氯四环素(CTC)并用，提高彼此的药效。

D.临床上磺胺药的实际应用。

1.牛、羊和山羊

        磺胺药常受抗药性而限制其使用范围，但与Trimethoprim并用後有相当的提高药效，口服长效缓慢释放药效的磺胺药可用於Pasteurella haemolytica肺炎在牛 。局部使用磺胺药对腐蹄是很有效的药。磺胺药在经血管内投药使用，对某些微生物感染能达到病情的控制，当磺胺药与氨四环素(CTC)并用在小牛可改善饲养成绩。

2.猪(参看附一)

        磺胺药经血管内输入可治疗链球菌脑膜炎、巴氏杆菌肺炎及某些下痢等病症，在饲料添加口服可预防控制group E Streptococcal感染，萎缩性鼻炎。它经常和氯四环素(CTC)合并使用，也可用来治疗猪弓 病及球 病，对某些沙氏杆菌下痢亦有效。

3.马

        磺胺药很少单独使用在马，通常与trimethoprim合并使用在马疾病的治疗。代谢止骤见上图。

4.鸡

        在鸡的使用一般是口服方式，用於治疗或预防鸡球 病、鸡传染性鼻炎(coryza)、家禽霍乱。

5.人

        可用於治疗人的泌尿道感染，软性下疳、沙眼、土壤丝菌病、弓 病、急性中耳炎、疟疾的辅助治疗、脑膜炎、结膜炎等。

三、磺胺药的药物组织内残留问题

        药物之组织内残留常可分两大项，第一含有原发性致癌物质或有致基因突变的药物在人类的食品内是绝对「零」残留，依第蓝尼条款(Delaney clause)中规定食品内残留有任何一种致癌物质都是违法的；在此条款下，美国FDA严守食品「零」残留或「零」耐受药量的观念。对於其他抗生素、抗菌剂等药物残留，国际间各个国家饲料添加抗生素的标准各有不同，一般而言，凡是可能残留於肉、乳、蛋中的抗生素，都不容许出现於人所食用的食品中。如果为了治疗家畜疾病和促进生长，必须使用抗生素时，则应遵守停药期，直到几乎没有残留或再也检验不出残留为止。但衡量实际情况，国际上各国会依其国家的经济情况、社会文化等因素，在残留方面有定有耐受药量的残留和停药期(Drug withdrawal times and tolerance level of drugs)。例如非洲某些国家本身就常发生粮食不足，那还有什麽残留、不残留等问题。在美国的农业生产人口占有不少，为了保障消费者及生产者的利益，定有药物残留的耐受量(tolerance level)。日本可以为其国家整体利益定有最最严格的「零」残留或定有「最低」允许残留量，例如磺胺剂(Sulfamethazine)必须在0.05ppm以下(即仪器检验不出)。在欧洲先进国家瑞典更进一步(参看附二)为防止抗菌剂在肉品的残留，乾脆全面禁止使用抗生素或抗菌剂在饲料中长期使用，这麽做只会增加生产成本大大提高，市场竞争力减低。

        磺胺药的猪肉组织内残留情况请参看附三。

四、解决磺胺药残留问题

        磺胺二甲嘧啶在推荐口服投药及停药之後於未经烹调可食用猪肉组织中的残留，可肯定只要15天停药期即可，低於0.01ppm停药期21天即可低於0.01ppm。因此我们可以肯定只要饲料厂提供上市料(上市料是肉猪上市前吃的饲料，其不含有残留性药物其他不当原料)给农场的猪吃21天～28天，即可达到无残留磺胺药物的肉品，或是使用磺胺鶲唑，其药物110ppm停药期只需七天即可达到＜0.01ppm，因此可达到无残留磺胺药物的肉品。

        衡量国内实际状况为了使猪肉能达到有市场竞争力，使用抗生素来增加生长促进及疾病控制是需要的。而欧罗肥SP-250／500和欧罗肥STP-500是具有经济性的产品，更具有有效性，而磺胺剂引起残留问题常来自於(1)静电性；(2)扬尘性；(3)饲料混合的感染(carry over)。氰胺公司为克服上述三点，将计划生产颗粒剂欧罗肥SP-250／500及颗粒剂欧罗肥STP-500以克服上述三点。但有关饲料混合的污染为配合将来的发展，最好能有单一设备来生产上市料。在防范药物残留要领请看表二。

五、药物配方推荐与使用时机

A.治疗嗜血杆菌肺炎(短期治疗用)

        欧罗肥SP-500或STP-500均可，2.5Kg混入200～500ppm的氯霉素再加200ppm的欧罗肥－100即可。

B.长期添加使用

附二、瑞典颁布禁令．使猪只生产复杂化

        瑞典政府修正饲料法规以禁止猪只饲料中惯用抗菌剂添加物作为生长促进剂，已有两年了。现今证据指出：猪只怀孕至肥育期间，饲料中使用抗生素，可明显增加生产者的经济利益。

        瑞典养猪户和他们的顾问深信：不使用抗菌剂添加物作为生长促进剂，会要70,000吨的饲料，此额外的饲料量，价值市价两仟万美元。

        饲料中未添加饲料添加剂，可能会在刚离乳後的几天和肥育阶段引发一些严重的疾病。

        瑞典，斯德哥尔摩动物健康组的主持人Bernt Thafevlin博士报告说，使得农场收益明显降低。在仔猪25～30Kg将之出售的仔猪豢养户和在猪只达110Kg即行屠宰之肥育猪只豢养户，两者均受此困扰。

        此项禁令不仅造成重大损失亦同时影响饲料的利用性。计算值和事实有所出入的是，禁令颁布以前，不是所有的猪只都用含生长促进剂的饲粮来喂养。保守估计显示：瑞典的800万头猪(所售肉猪头数超过过去两年)，至少多需"在新法律制定後的六个月之内，我们不断接获报告：离乳仔猪发生下痢和肥育猪发生赤痢的机会增加。在禁令颁布以前，仔猪下痢的数目是参予健康计划总猪数的10～15％；现在近乎50％。"

        他又补充道：至於母猪群，尚需克服的困难为死亡率的问题，但是，最常见的影响则是生长率降低。畜主至少须花费7天以上才能使猪只的重量回复到正常的25～30Kg。

        禁令前，猪只离乳後要达25Kg，需耗掉10周；禁令後，则须耗费11周或更长。

        Lantmannen合作社国际组织所作的一项农夫成员结果分析证实：饲料中不添加生长促进剂会引起猪只性能普遍暴跌，但，这透露出：仔猪生产单位，不添加饲料添加剂受害最深的是那些已施行多时的猪场。在瑞典的情况下，抗生素并未一直作为治疗疾病之用。

        饲料添加剂禁令之颁布是为了消除顾客所担心的化学物质或药品在肉中残留的问题。然而，它对国际猪只需求上，只有少部份正面的影响。

        "在禁令颁布以前没有任何一个生长促进剂，对消费者健康是种危险"，在教槽料中加入Bay-n-ox并不会产生抗生素残留；而且，这种添加剂在仔猪移入肥育农场後，几不使用，而猪只还有四个月才屠宰。其他的饲料添加剂亦是完全安全的。

        "每一年我们测试屠宰的猪只以检查化学药物的残留。在最近一次所测得的值只有0.4／1000，而实际测试上，残留值不可能低於此项数值。"

        Thafvelin博士说：这个禁令是植基於一个错误的前提上。

        位於Uppsala，SVA州立兽医实验室，Martin Wierup博士，已经收集得到瑞典在抗生素消耗量和残留量的数据。他说，"瑞典抗生素残留状况比起其他国家已好得很多"。

        禁止添加生长促进剂是种政治性的决定，此说首由农人领袖所提出，简言之，是藉此增加消费者食用猪肉的信心。当农业当局问及SVA有关饲料添加剂的安全性时，所得到的答案是：没有科学的理由认为应禁止添加饲料添加剂。

        Wierup博士说，"生长促进剂对抗生素的残留并没有很密切的关系"："最大的残留问题乃是来自治疗用抗生素的使用，特别是四环素类，它们不能合法性和饲料的混合。"

        依当今的规定，抗生素只可依兽医师的处方投药。而许多的个案中，为了促进生长而预先添加饲料添加剂；并且，在治疗疾病时，使用更高的治疗剂量。事实上，需作说明的是──瑞典人认为生长促进剂的禁令对於猪只抗生素的使用上，几乎没有影响。虽然，可利用的数值，远少於所包含的值，但是，他们亦确实指出：在兽医处方当中，比禁令颁布前，有更多的四环素加入猪只的饲料中。

供作治疗用增加

        大部份禁止饲料添加抗生素政策之订定是为了改善瑞典猪肉的品质和增加它的消耗量。此举，已使得治疗用药物的使用量增加──特别是对抗仔猪下痢的药物使用方面。瑞典动物健康组织的Bernt Thafvelin博士在对欧洲动物生产联盟，去年的一份会议报告中，说明了禁令颁布前後猪只生产的情形。

        猪只(活体重25Kg以下)之教槽料和猪只(活体重25～40Kg)之仔猪饲料，通常含有50ppm的Bay-n-ox或Mecadox。而非屠宰期间之饲粮通常含有10ppm立可肥(安巴素)或纯霉素。

        最初，瑞典农人联盟(Swedish Farmers Union)，根据瑞典的法律，自1986年开始，禁止使用这些添加剂。主要的理由是：减少瑞典猪肉受污染的程度和增加猪肉的消耗量。

        Thafvelin博士在第38届EPPA会议(讨论饲料添加剂在猪只生产使用)开会期间，告诉委员们说：在1985年，有关此禁令的结果，极少资讯可供利用。

        1985年，这方面的研究曾被做过，其乃针对12群猪，调查禁令的影响。每群10窝猪喂以非正常量(50ppm)的Bay-n-ox。猪只在9周龄时，窝仔数和个体重分别减少0.2只和0.9Kg。另外，教槽料中未添加Bay-n-ox的那组猪只，发生下痢和需要治疗的机会比较高。实验结果显示：禁令会产生负面的影响，但是，其後果并不令人担忧。

        "然而，当饲料中不使用这些添加剂时，猪只离乳後下痢的情形会大大的增加。一项调查显示，有30～50％的农夫，面临农场的大问题：下痢。於禁令颁布之前，此项数值少於15～20％。1986年间，为了减少离乳後下痢的发生，教槽混合料中的粗蛋质成分降至15.5％，并加入息宁胺酸threonine作为第三必需胺基酸。"

        新法律颁布的後果随农场之不同而有别。限制此些饲料添加剂的喂饲量，一些农夫的猪只在离乳时，下痢情形虽可改善，但是，不能避免之体重增加减低。

        "通常需在饲料中事先加入治疗剂量的饲料添加剂，以治疗受疾病感染的农场。为了预防疾病之发生及更进一步的恶化，投药治疗已高达四个月以上。现今所有微生物学活性成分的辅助添加剂已用於兽医师的处方当中。如此一来，使得标准饲料之处理复杂化；饲料价格更为昂贵。"

        动物保健组织结合Svalof地方的猪只研究中心，小心分析猪群健康的情况。他们正尝试更准确的评估生产力降低多少并增加治疗方法的需要。

        Thafvelin博士说：尚有两个问题需要解决。那就是，如何在现代实际猪只生产当中减少饲料添加剂之需要；未来要添加何种饲料添加剂才能控制(未能灭绝的)一般病原菌即大肠杆菌和螺旋体属的感染。

附三、猪肉磺胺剂残留问题

        养猪企业界广泛地利用抗菌饲料添加物以促进猪只生长并降低死亡率与罹病率。猪只屠宰前，其饲料中必须停用某些饲料添加物，以防止残留於肉中。表一列举美国食品药物管理局(FDA)最近认可需要停药之添加物及其停药期。

        近年来发生最大残留问题的药物是磺胺剂(Sulfonamides or Sulfadrugs)。磺胺剂与一些抗生素合用，包括Aureo-SP-250与Chlorochel-250(氯四环素，盘尼西林与磺胺二甲嘧啶)，CSP-250(氯四环素，盘尼西林与磺胺鶲唑)与Tylan-Sulfa(泰霉素与磺胺二甲嘧啶)。饲料中使用磺胺剂之许可浓度为100克／吨。有些磺胺剂也允许作饮水治疗用。

        含有磺胺剂之饲料添加物十分受到欢迎，在小猪与生长猪期间，磺胺剂几乎占所使用添加物的60％。表二为一试验结果，幼龄仔猪饲养於相当清洁之环境，饲喂含磺胺剂之饲料添加物时，生长速率改进约27％，饲料添加改进8％，如果试验是在田间进行者，则其反应往往为试验状况下(如表二)所得成绩的两倍之多。同时由於磺胺剂对Bordetella Bronchiseptica有效，因此，对於患有萎缩性鼻炎的畜群含磺胺剂之饲料添加物，可使其性能表现令人满意。

        猪肝、肾或肌肉中磺胺剂最大许可量为0.1ppm。1970年代中期发现，将近15％肉猪屠体超过此一许可量。组织中所发现的磺胺剂多数是磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine)。1977年USDA的FES(FedoralExtension Service)与NPPC (National Pork Producers Council)最先藉着研究与教育，致力於改善此问题。问题依然存在，但违规率已降至5％以下(如表三)。

        最初，养猪业者由於未遵守必要之停药期而受到谴责。无疑的，其中某些人是有过失。但旋即发现对於许多磺胺剂残留事件的发生，停药饲料中出现低浓度磺胺剂污染也必须负起大部分的责任。爱荷华．伊利诺与肯塔基所进行的研究显示，1～2克／吨如此少量的磺胺剂便可使组织内磺胺剂含量超过法定许可量。表四是最近同时在肯塔基与内布拉斯加大学所着手进行的研究。结果肥育猪连续14天饲喂磺胺剂2克／吨，肝组织有不合格之残留量，若剂量提高(8克／吨)，则肌肉中也将有违规残留。此项研究是在14天停药期之间的2周内，猪只先饲以磺胺二甲嘧啶100克／吨。试验证明，如果在15天停药期之前未曾饲喂高剂量磺胺二甲嘧啶，则猪只对於稍微提高剂量的磺胺剂有耐药力，而无残留的顾虑。

        饲喂磺胺鶲唑(Sulfathiazole)比较没有磺胺剂残留的问题。表五显示，停药期的饲料和磺胺鶲唑约可添加至16克／吨，肝中没有残留，并且使用相当高剂量时肌肉中也仍然没有残留。

        目前已明了1970年代中期发生许多磺胺剂残留事件的主要原因是由於含磺胺剂之饲料无意间与正常饲料相混所致。即使磺胺二甲嘧啶加药饲料 有18.2公斤(其中磺胺二甲嘧啶100克／吨)，混入1吨的正常饲料中，以此含磺胺二甲嘧啶2克／吨的污染饲料饲喂行将屠宰的猪只，就极有可能发生残留问题。

        预防饲料磺胺剂之污染，饲料药物污染有许多方式，包括商业性饲料工厂，各种混合机与农场处理饲料的装置。任何人调配饲料都必须熟悉适当的饲料混合程序，饲料混合应安排合宜的顺序，含有磺胺剂或其它要求有停药精之药物混合後，应先混合怀孕或泌乳期饲料等比较不需苛求的饲料，绝不可直接混合肥育猪饲料，否则肥育猪饲料将受到这类药物低剂量之污染。良好的纪录方式可确保饲料含有恰当之药物浓度与组合，并令人特别留意加药饲料。

        磺胺剂带静电，易於积聚在尘埃中，尘埃附着於混合期、升运机角柱、集尘器与其它饲料混合，处理系统的内部表面，这是磺胺剂的弱点，也是造成磺胺剂污染的事实。

        生产含磺胺二甲嘧啶饲料添加物上市的三家公司：美国氰胺公司、礼来公司与罗吉耳公司引用粒状预剂，尝试克服磺胺二甲嘧啶的静电问题。产品中的粒状Aureo-SP-250全部均为粒状，其馀Tylan-Sulfa-G与Chlorachel-250(粒状Sulfachel)分别含有粒状磺胺二甲嘧啶。

        使用与小型商业化饲料工厂或某些养猪场相同的两种饲料混合方法，进行两次试验，评估其中两种新式粒状产品。

        第一次试验是测验三种产品：(1)Aureo-SP-250粉末，磺胺二甲嘧啶为粉状(2)Aureo-SP-250粒状，全部混合物为粒状(3)Chlorachel-250含粒状Sulfachel，仅磺胺二甲嘧啶为粒状。添加物以磺胺二甲嘧啶100克／吨添加入饲料，并采用2吨，立式、双股螺丝混合机混合。彻底清洁混合机，然後混合1吨不加药饲料。开始混合二批1吨的加药饲料，随即以三批不加药饲料冲洗混合机，每一批混合後，由离均约90公分的混合机卸料口卸出并装袋。卸料口下面的混合机靴板上残留之饲料留待混入下一批饲料。混合之後采取饲料与混合机内部尘埃为样品。最後一批冲洗料混合之後，移走残饲饲料并称重，以人工刷下混合机内所有的尘埃并称重，另外两种产品也依此步骤混合与采样。

        试验结果列於表六，粉末磺胺二甲嘧啶(Aureo-SP-250粉末)混合之後，尘埃内磺胺二甲嘧啶量为饲料的二倍以上。而粒状产品之尘埃内磺胺二甲嘧啶却低於或等於饲料中磺胺剂之含量，比较粉末磺胺二甲嘧啶处理组与粒状磺胺剂处理组第一批冲洗料，前者饲料中所含磺胺二甲嘧啶量较高(3.3：1.8克／吨)，并且尘埃中磺胺剂含量也高出好几倍(6.1：0.9与6.1:：2.7克／吨)。不管磺胺剂来源如何，第一批冲洗料中磺胺剂含量都相当高(约2克／吨)，饲喂猪只便很可能发生残留问题，乃因混合冲洗料之前，混合机靴板上的加药饲料(约16公斤)和尘埃(3.3公斤)未移走之故，第二批、第三批冲洗料即含少量磺胺二甲嘧啶(少於0.5克／吨)。     

        第二次以同样三种产品进行试验，改采1吨，卧式浆形混合机混合，结果列於表七。

        两次试验结果相似，混合Aureo-SP-250粉末之後，尘埃中含有多量磺胺二甲嘧啶，不过当混合粒状产品时就没有这种情形了。采用此一混合方式，虽然混合粉状磺胺二甲嘧啶之後，第二批冲洗料中仍含有磺胺剂0.9克／吨，但所有冲洗料中磺胺剂的污染程度都在可接受的范围之内。由於每一批混合之後，混合机残留饲料(2.73公斤)与尘埃(1.55公斤)较少，因此卧式混合机污染程度较低。

        附图为粉状与粒状混合法所得饲料与尘埃中磺胺二甲嘧啶含量比较。很明显的，由尘埃部份看来，新式粒状磺胺二甲嘧啶使饲料混合机受磺胺剂污染的可能性显着地降低了。全部预拌剂为粒状者(Aureo-SP-250粒状)与仅有磺胺二甲嘧啶是粒状(Chlorachel-250)比较之下，前者的尘埃内磺胺剂含量低於後者。

        然而应该留意的是，比起试验用混合方式，典型商业化工厂更有可能发生来自於饲料与尘埃的磺胺剂污染。根据我们所作的测验，含磺胺剂的尘埃并非造成污染的主要原因，因为当混合加药饲料之後，立刻混合第一批冲洗料时，其中 有磺胺剂0.9克(立式混合机)及0.4克(卧式混合机)。但是不可否认的，较大型的混合机，其设备之清洁(包括集尘器)是比较麻烦的，如此一来，尘埃可能是颇为重要的污染来源。

        事实上所有粒状磺胺剂抗生素饲料添加物均有助於克服猪肉中磺胺剂残留问题。此外，饲料制造业者与养猪业者仍需遵守一些应用实务，并预防肥育猪接近那些可能引起磺胺剂或其他药物残留之饲料。

        (资料来源：氰胺公司七十九年度春季饲料技术研讨大会发表作，本社已取得该公司同意，迳行转载刊出。)

饲料营养杂志(76~90)－氰胺公司．九一年四期

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