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日本动物用抗生素制剂之现况及问题点
一、诸 言
抗生素为具优异药效而无毒性，且无副作用的一群药剂。历史上以最先最佳的化学疗法剂出现而救助无数人命，解除病苦，延长人类寿命，实为贡献人类最大的药剂。
其优异的化学疗法效果亦曾帮助兽医畜牧界，而促进家畜生产性的大幅提高。同时以饲料添加剂供用於幼动物，促进生长，育成时死亡率显着的减低，对人的营养上最重要的动物性蛋白质的生产，抗生素之功不可没。抗生素之药效在人兽医学上并无差别，但以饲料添加剂使用抗生素，属於家畜独有的用法。因其用量肿大而引起识者的关心。有关人员为解决食品卫生及医疗关连问题，俾使其更有效的贡献兽医畜产业，曾尽甚大的努力，虽然已得到某程度的成果，但有几项大问题尚待解决。
二、动物用抗生素需要量的变迁
1.由贩卖额看动物用抗生素制剂
现今畜产业处处，讲究追求利润，因而供用者必须具有生产性的价值，必需用能助提高生产性之物，畜产业始能成为国际竞争的产业。
表一 日 本 历 年 动 物 用 药 品 药 剂 别 贩 卖 额 (金额单位：千日圆) |
||||||||
1962 |
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
||
| 神经系用药
循环呼吸
泌尿器用药
消化器用药
繁殖用药
外皮用药
代谢性用药
病原微生物用药
抗生素制剂
防 杀 消毒剂其他
生物药品 合 计 |
金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 金额 指数 |
41,359 100 18,891 100 167,598 100 410,353 100 67,775 100 2,002,511 100 744,509 100 612,611 100 1,294,063 100 799,063 100 6,135,588 100 |
64,999 157 15,309 81 201,843 120 153,176 37 171,345 253 4,959,812 248 2,100,952 282 2,265,779 370 1,125,581 87 2,437,999 311 13,546,795 211 |
52,019 125 21,970 116 244,101 146 194,315 47 165,438 244 5,571,166 278 2,304,708 310 4,299,309 702 1,583,608 122 3,862,421 483 18,299,055 298 |
90,017 217 40,204 213 466,359 278 453,981 111 203,991 301 6,998,977 350 3,058,453 411 6,576,297 1,073 2,062,736 159 4,159,479 520 24,110,494 392 |
133,119 322 32,636 173 406,033 242 476,598 116 267,057 394 7,774,032 388 4,606,955 618 8,835,741 1,442 2,286,050 176 3,700,052 463 28,510,608 464 |
141,985 343 69,823 369 636,057 379 612,627 149 312,288 460 7,875,092 393 6,574,537 883 7,688,853 1,255 3,070,878 237 4,288,892 536 31,271,032 509 |
137,571 333 112,872 597 934,082 557 398,195 97 379,764 560 7,189,985 359 5,433,333 730 8,529,127 1,390 4,582,325 354 3,826,721 479 31,523,975 514 |
1)抗生素供求状况与其他药剂群显然有差别，这表示抗生素在畜产经营上必要性甚高。日本近年来动物用抗生素供销量如表1。
由表1可知日本近年来抗生素需要量之变迁，以金额观之，其上升率为动物用药品中最大。日本动物用药品的总贩卖额一九七一年高达三、一五二、三九七万日圆，一九六二年仅为六一三、五五九万日圆，约增加五倍。同时抗生素制剂贩卖额由六一、二六一万日圆增至八五二、九一三万日圆，亦即增加十四倍，依据表1一九六九年抗生素制剂群贩卖额为八八三、五七四万日圆，达最高额，占该年总贩卖额三成馀，居第一倍。翌年抗生素贩卖额略有降低，但生产额反而上升达九○八、九五四万日圆，依然占主要地位。
一九七○年动物用药品总贩卖额中抗生素制剂贩卖额所占地位，仅次於代谢性药剂群，而且其伸张率之高为其他类例所少见。此数字表示日本兽医学上，畜产经营上抗生素制剂占极重要地位。同时病原微生物用药，防 杀 杀菌消毒剂，生物学的制剂在贩卖额上亦占相当地位。一九七一年抗生素制剂八五亿日圆，加上前述三类药剂贩卖额合计二二三亿馀日圆，为同年总贩卖额三一五亿日圆之七成馀。此类药品均用於预防治疗由病原性微生物引起的疾病(亦即感染症)。其使用量达动物用药之七成，似蕴藏着不可忽视的问题。今日畜产业的极度进步，需要大量药剂使用於感染症，而且现今所见生产性的畜产经营，一面不断受感染症的威胁，可谓家畜被置於易受感染状态。另一方面亦可说正处於一旦受病原侵袭则难抵抗的病态状况。
随兽医学或生物学研究的进展，畜产经营更超出其理论的范围，将重担加於畜禽，以经营合理化，损益盈亏而言虽属重要，但以解决家畜卫生及公害问题而论，须加检讨及反省之处尚不少。
2.抗生素的种类及使用量
现今以医药使用之抗生素约有八十馀种，供动物用者约为三十种，大约不到半数。详细如表2。
表二 动 物 用 抗 生 素 分 类 表 |
|
1.青霉素类(The Penicillins) ? C霉素Benzyl penicillin(PC) 氯唑青霉素Cloxacillin(CX) 2.四环素类(The Tetracyclins) 四环素Tetracycline(TC) 氯四环素Chortetracycline(CTC) 羟四环素 3.氨基糖鶺类(The Aminoglycosides) 链霉素Streptomvcin(SM) 双氢链霉素Dihydrostreptomycin(DSM) 新霉素Fradiomycin(FM)Neomycin 康霉素Kanamycin(KM) 高霉素Hygromycin(HM) 得霉素Destomycin(DM) 4. 类抗生素(The Peptides) 多霉素Polymyxins(PM) |
可利斯汀Colistin(CL) 三霉素Mikamycin(MK)Vernamycin 特霉素Bacitracin(BC) 维霉素Virginiamycin(VM) 硫 Thiopeptin(TP) 5.巨环类(The Macrolides) 欧霉素Oleandomycin(OM) 红霉素Erythromycin(EM) 白霉素Kitasamycin(LM)Leucomycin 泰霉素Tylocin(TS) 史霉素Spiramycin(SP) 6.其 他 氯霉素Chloramphenicol(CP) 迈霉素Makarvomycin(MC) 诺波霉素Novobiocin(NB) |
前述抗生素除药效、副作用、残留性、吸收性的良否、药本身的安定性外，由於以产业动物为对象，药价须符合生产性，因此其使用量有相当大的差别。
一九七一年日本动物用抗生素制剂使用量概况如表3。同年使用的青霉素合计一七九、六○○万单位，如以一千单位一mg换算则其重量约达十八吨。
| 表三 1971 年 抗 生 素 粉 末 消 费 量 ( 换 算 ) | |||||||
区 分 |
饲料添加剂g |
经口投与剂g |
注 射 剂 g |
插 入 剂 g |
注 入 剂 g |
合 计 |
％ |
| 1.青霉素类 ? C霉素 氯唑青霉素 2.四环素类 四环素 氯四环素 羟四环素 3.氨基糖鶺类 链霉素 双氢链霉素 新霉素 康霉素 高霉素 得霉素 4. 类抗生素 多霉素 可利斯汀 三霉素 特霉素 维霉素 硫 5.巨环抗生素 欧霉素 红霉素 白霉素 泰霉素 史霉素 6.其 他 氯霉素 迈霉素 诺波霉素 合 计 ％ |
4,883,725 4,883,725
59,376,132
31,818,028 27,549,104 34,149,380 2,410,800
8,579,344 13,647,615 1,797,821 7,713,800 41,369,081
3,815,342 476,379 36,893,010
184,350 42,948,861 747,021
4,068,868 27,594,388 10,538,584
749,675 290,475
183,758,329 77.51 |
8,118 8,118
16,202,542 1,064,125 7,685,856 7,453,561 1,767,428 1,725,270 24,135
18,023
226,400
226,400
6,517,510 128,295 457,684 241,470 3,703,336 1,986,725
4,210,455
2,000 28,934,453 12.20 |
12,475,472 12,475,472
1,010,878 5,119
1,005,759 5,033,689
4,692,279
341,410
281
281
3,444,658 2,544 416,300 229,625 890,489 1,905,700
806,102
22,770,990 9.6 |
21,128 21,128
40,847
39,999 848 15,783
15,783
77,758 0.03 |
583,333 573,397 9,936 94,650
2,380 92,270 772,918
562,532 164,481 45,905
316 316
43,423 15,597
20,126 7,700
27,596
475 1,522,711 0.64 |
17,971,776 17,961,840 9,936 76,716,049 1,069,244 39,546,263 36,100,542 41,739,198 4,126,070 5,294,729 8,743,825 14,052,953 1,797,821 7,713,800 41,596,078 216 3,815,623 476,379 37,119,410
184,350 52,954,452 893,457 873,984 4,560,089 32,188,213 14,438,709
5,793,738 290,475 2,475 237,064,241 100 |
7.58 7.57
32.35 0.45 16.68 15.22 17.57 1.74 2.23 3.68 5.90 0.75 3.25 17.52
1.60 0.20 15.65
0.07 22.31 0.37 0.36 1.92 13.57 6.09
2.44 0.12 |
十八吨的青霉素等於同年动物用抗生素总使用量二三七、○六四公斤的七、六％。一九六六年青霉素总使用量一七、九五六公斤约占同年抗生素总使用量九七、○○一公斤的一八％。一九七一年青霉素所占比率比一九六六年约降为二分之一以下，但实际使用量并无减少。青霉素之大部分为普鲁卞因硷基(Procaine base)，为? C霉素用於家畜的公害性时宜稍注意的重点。
动物用四环素类抗生素为四环素、氯四环素及羟四环素。四环素类用於家畜之历史较久，继青霉素而来，使用量亦日渐增加，羟四环素达三六、一○○公斤为该年动物用抗生素总使用量二三七、○六四公斤之一五．二％氯四环素为三九、五四六公斤约占一六．七％，四环素为一、○六九公斤占○．五％。四环素类之合计为七六、七一六公斤约占全抗生素使用量之三二．四％，成为动物用主要抗生素。
链霉素及双氢链霉素二种，链霉素四、一三六公斤，占二．二％，狭义的氨基糖鶺类有康霉素，新霉素，高霉素及得霉素。其使用量康霉素为一四、○五二公斤占五．九％，新霉素为八、七四三公斤占三．七％，高霉素为一、七九七公斤占○、八％，得霉素七、七一三公斤占三．三％。以上六种氨基糖鶺类总使用量为四一、七三九公斤占一七．六％。
巨环抗生素中动物专用的泰霉素为三二、一八八公斤占一三．六％，史霉素为一四．四三八公斤占六．一％，白霉素为四、五六公斤占二％，欧霉素为八九三公斤占○．四％，供人使用历史稍久且使用量较大的红霉素为八七四公斤占○．四％，此类抗生素合计为五二、九五四公斤占二二．三％。
类抗生素目前有六种供为动物用，但除特霉素外其使用量稀少。特霉素使用量为三七、一一九公斤占一五．七％，可利斯汀三、八一五公斤占一．六％，三霉素四七六公斤占○、二％，硫 约一八四公斤占○．○七％，多霉素仅○．三公斤。 类抗生素难由肠管吸收，利用其特性，将来以饲料添加剂使用之可能性较大，因此需要量亦将增加，但至目前为止六种抗生素使用量合计为四一．五九六公斤占全抗生素之一七．六％，其中特霉素在日本以动物用药具有最古历史，维霉素及硫 则属於新抗生素。
其他，诺波霉素之使用量甚少。氯霉素──一部分人主张应以专供人用而保存──使用量为五、七九三公斤占二．四％，年年正在增加，以鱼病为对象之制剂为数不少。由於氯霉素类抗生素化学合成容易，其中一部份不属於抗生素，使用上并无限制，所以仅限制氯霉素本身的用途并不能解决问题。
上述为日本动物用抗生素实用量概况，亦为研讨此类抗生素使用於家畜禽後可能引起公害问题之重要资料。
3.动物用抗生素之剂型别使用量
有关抗生素之吸收，生体内残留，副作用之发现，抗生素之化学疗法效果及公害发生等问题与投与经路具有密切关系。因此检讨年间消费量达二四○吨之动物用抗生素如何使用，与了解前述抗生素之种类别消费量，同属重要。
(1)用於饲料添加剂之抗生素
以「动物用」每年使用之抗生素总量之七成以上为兽医畜产界独有之饲料添加剂，其数字之大足使药品公害关系者惊奇不安，一九六六年度日本动物用抗生素总消费量为九七、○五九公斤，其七七．五％亦即七五、二三九公斤用於饲料添加剂，一九六七年度九六、三八三公斤占七一％，一九六八年则一四七、八三五公斤占七五．四％，一九六九年度一五八、○○八公斤占七三％，一九七○年度一七六、五○六公斤占七二、四％。
以饲料添加剂供用抗生素种类及数量如表4。
| 表四 用 於 饲 料 添 加 剂 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 霉
素 类 ? C霉素 氯唑青霉素 2.四 环 素 类 四 环 素 氯 四 环 素 羟 四 环 素 3.氨基糖鶺类 链 霉 素 双氢链霉素 新 霉 素 康 霉 素 高 霉 素 得 霉 素 4. 类抗生素 多 霉 素 可 利 斯 汀 三 霉 素 特 霉 素 维 霉 素 硫 5.巨环抗生素 欧 霉 素 红 霉 素 白 霉 素 泰 霉 素 史 霉 素 6.其 他 氯 霉 素 迈 霉 素 诺 波 霉 素 |
9,960 9,960
31,442
21,580 9,862 30,562 26,570 32
3,960
18
18
3,250 328
129
2,801 |
13.5 13.5
41.8
28.7 13.1 42.6 37.2 0.02
5.2
5.8 0.4
0.1 3.7 |
9,558 9,558
40,742
22,562 18,180 33,233 26,043
2,050 300 4,840 232
232
12,841 2,652
249
9,940 76 |
9.5 9.5
42.2
23.4 18.8 34.4 27.0
2.3
5.1 0.2
0.2
13.4 2.8
0.3
10.3 0.08 |
11,812 11,812
70,715
48,770 21,945 42,829 31,493
4,734 2,000 4,312 290 1,639
382 1,257
22,526 3,892
445 3,800 14,389 312 |
8.0 8.0
47.5
33.0 14.6 28.6 21.0
3.2 1.3 2.9 0.2 1.14
0.3 0.8
15.0 2.6
0.3 2.5 9.6
0.2 |
11,573 11,573
63,790
30,746 33,044 45,178 25,577
5,509 5,554 2,550 5,988 6,475 177 506 5,792
30,784 897
1,439 9,888 18,560
208 |
7.5 7.5
41.3
19.9 21.4 29.3 16.6
3.5 3.6 1.7 3.9 4.1 0.01 0.3 3.8
19.9 0.6
0.9 6.4 12.0
0.1 |
8,775 8,775
76,923
27,767 49,156 44,130 13,427
9,889 10,094 2,958 7,762 14,464 977 441 13,009 6 31 31,320 427
2,029 15,019 13,845 405 |
5.0 5.0
43.6
15.7 27.8 25.0 7.6
5.6 5.7 1.7 4.4 8.2 0.6 0.2 7.4
17.6 0.2
1.1 8.5 7.8 0.2 |
4,884 4,884
59,376
31,818 27,549 34,149 2,411
8,579 13,648 1,798 7,714 41,369 3,815 476 36,893
184 42,949 747
4,069 27,594 10,539
750 290 |
2.6 2.6
32.3
17.3 14.9 18.5 1.3
4.7 7.4 0.8 4.2 22.5 2.1 0.2 20.0
0.1 23.3 0.4
2.2 15.0 5.7 0.4 |
|
合 计 对 前 年 比 |
75,289 | 96,683 128 |
149,833 155 |
158,008 105 |
176,506 112 |
183,758 104 |
||||||
一九七一年度羟四环素为二七、五四九公斤，氯四环素为三一、八一八公斤合计五九、三七六公斤占饲料添加剂用抗生素总量一八三、七五八公斤之三二．三％，泰霉素二七、五九四公斤占一五％，史霉素一○、五三九公斤占五．七％，白霉素四、○六七公斤占二．二％，欧霉素七四七公斤占○．三％，巨环类抗生素占全部之二三．三％。氯基糖鶺类抗生素中链霉素二、四一一公斤占一．三％，得霉素七、七一四公斤占四．二％，康霉素为一三、六四八公斤占七．四％，新霉素八、五七九公斤占四．六％，高霉素一、七九八公斤占一．○％合计三四、一四九公斤占饲料添加剂全部之一九％，以饲料添加剂具有较久历史之青霉素为四、八八四公斤占三％，特霉素三六、八九三公斤占二○％。两者间有显明差距。
(2)用於经口投与剂之抗生素
本剂系为化学疗法目的将抗生素溶解於水，或混合於饲料使用而制造者。用於本剂之抗生素如表5。
一九六九年仅为一一、一四四公斤，後急速增加，一九七○年为三九、二四○公斤增加三．五倍馀，一九七一年减为不到三吨。使用抗生素种类一九六六年八种，一九七一年增加为十五种，其中四环素类一六、二○三公斤占经口投与剂总量之五六％，氯霉素占一四．六％，泰霉素一二．八％，链霉素五．九％，史霉素六．九％为较重要者。
| 表五 用 於 经 口 投 与 剂 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 霉
素 类 ? C霉素 氯唑青霉素 2.四 环 素 类 四 环 素 氯 四 环 素 羟 四 环 素 3.氨基糖鶺类 链 霉 素 双氢链霉素 新 霉 素 康 霉 素 高 霉 素 得 霉 素 4. 类抗生素 多 霉 素 可 利 斯 汀 三 霉 素 特 霉 素 维 霉 素 硫 5.巨环抗生素 欧 霉 素 红 霉 素 白 霉 素 泰 霉 素 史 霉 素 6.其 他 氯 霉 素 迈 霉 素 诺 波 霉 素 |
8,299 987 3,481 3,831 1,039 912
127
68
4 64
1,348
1,335 13 391 |
74.5 8.7 31.1 34.5 9.3 8.2
1.1
0.6
0.6
12.1
11.9
3.9 |
10,290 986 4,255 5,049 5,372 5,348
19 5
91
91
2,697
318 2,077 302 2,350 |
49.6 4.7 22.0 24.2 25.8 25.6
0.09
0.4
0.4
13.0
1.6 9.9 1.5 11.3 |
16,694 1,286 8,429 6,979 4,592 4,434
121 37
325
325
4,261
139 187 1,921 2,014 2,354 |
59.4 4.8 29.8 24.8 16.2 15.7
0.4 0.1
1.1
1.1
15.1
0.5 0.7 6.8 7.1
8.4 |
19,746 1,892 7,232 10,622 4,401 3,933
458 10
485
485
5,680
634 344 2,281 2,421
5,890 196 |
54.2 5.2 19.8 29.1 12.0 10.8
1.2 0.02
1.3
1.3
15.6
1.7 0.9 6.2 6.6
16.1 0.5 |
12 12
25,034 1,086 9,697 14,251 3,846 2,106 43 1,669 28
1,366
1,366
4,898
137 348 2,417 2,001
3,773 309 |
0.03 0.03
63.8 2.8 24.7 36.3 9.8 5.4 0.1 4.3 0.07
3.5
3.5
12.5
0.3 0.9 6.2 5.1
9.6 0.8 |
8 8
16,203 1,064 7,687 7,453 1,767 1,725 24
18
226
226
6,518 128 458 241 3,703 1,987
4,210 2 |
0.03 0.03
56.0 3.7 26.5 25.7 6.1 5.9 0.08
0.06
0.8
0.8
22.5 0.4 1.6 0.8 12.8 6.9
14.6 0.07 |
|
合 计 对 前 年 比 |
11,114 |
20,802 194 |
28,226 135 |
36,397 128 |
39,240 108 |
28,934 74 |
||||||
(3)用於注入剂之抗生素
用於注入剂之抗生素，为饮用牛乳主要抗生素污染源而曾引起各种问题，但其使用出人意外极少。其使用量如表6。
一九六六年使用量为一．○五七公斤，一九六七年一、三五一公斤，一九六八年一、五九四公斤，一九六九年急激增加至二、二七六公斤，一九七○年三、一○六公斤比一九六六年增加三倍，但至一九七一年减少为一、五二三公斤。
| 表六 用 於 注 入 剂 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 霉
素 类 ? C霉素 氯唑青霉素 2.四 环 素 类 四 环 素 氯 四 环 素 羟 四 环 素 3.氨基糖鶺类 链 霉 素 双氢链霉素 新 霉 素 康 霉 素 高 霉 素 得 霉 素 4. 类抗生素 多 霉 素 可 利 斯 汀 三 霉 素 特 霉 素 维 霉 素 硫 5.巨环抗生素 欧 霉 素 红 霉 素 白 霉 素 泰 霉 素 史 霉 素 6.其 他 氯 霉 素 迈 霉 素 诺 波 霉 素 |
339 339
146
47 99 529
342 163 24
0.63 0.03 0.2
0.4
20 5
11
4
23 0.5 |
32.0 32.0
13.8
4.3 9.4 49.9
32.3 15.4 2.2
0.06
2.0 0.5
1.1
0.4 2.1 |
404 404
174
67 107 707
451 214 42
0.95 0.05 0.2
0.7
32 9
17
6
33 0.8 |
29.9 29.9
12.7
4.9 7.9 52.3
33.4 15.8 3.1
0.7
0.5
2.3 0.7
1.2
0.4 2.4 |
519 519
139
49 90 838
570 218 50
2.6 0.1 0.5
2
48 11
24
13
46 2 |
33.6 33.6
8.6
3.1 5.5 51.6
34.9 13.3 3.4
0.16
0.12
3.0 0.7
1.5
0.8 2.8 |
729 729
158
35 123 1,238
772 402 64
2.9 0.1 0.8
2
82 19
48
15
64 2 |
32.0 32.0
6.9
1.5 5.4 54.3
33.9 17.6 2.8
0.13
0.04
0.09
3.5 0.8
2.1
0.6
2.8 0.09 |
960 960
190
52 138 1,863
1,021 771 71
3,02 0.02 1
2
41 9
27
5
47 0.3 |
31.0 31.0
6.0
1.6 4.0 59.1
32.0 24.8 2.3
0.09
0.03
0.06
1.2 0.2
0.9
0.1
1.5 0.01 |
583 573 10 94
2 92 773
563 164 46
0.3 0.3 10.7 3.0
0.01 0.01
2.9 1.1
1.3
0.5
1.8 0.03 |
|
|
合 计 对 前 年 比 |
1,057 |
1,351 127 |
1,594 118 |
2,276 142 |
3,106 136 |
1,523 49 |
||||||
供用於本剂之抗生素不但种类多，尤其乳房炎用制剂之组成至为复杂为其特点。但大量使用者一九七一年双氢链霉素及青霉素各五○○公斤馀，约占三七％为最多。新霉素一六四公斤占一一％次之。其他制剂常用之四环素类仅占六％而已。
(4)用於注射剂之抗生素
用於制造本剂之抗生素如表7。
| 表七 用 於 注 射 剂 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 霉
素 类 ? C霉素 氯唑青霉素 2.四 环 素 类 四 环 素 氯 四 环 素 羟 四 环 素 3.氨基糖鶺类 链 霉 素 双氢链霉素 新 霉 素 康 霉 素 高 霉 素 得 霉 素 4. 类抗生素 多 霉 素 可 利 斯 汀 三 霉 素 特 霉 素 维 霉 素 硫 5.巨环抗生素 欧 霉 素 红 霉 素 白 霉 素 泰 霉 素 史 霉 素 6.其 他 氯 霉 素 迈 霉 素 诺 波 霉 素 |
7,639 7,639
397
397
1,478
1,478
0.6
0.4 0.2 37 |
79.0 79.0
4.1
4.1
15.9
15.9
0.4 |
9,300 9,300
555
555
5,934
5,934
804
89 715 400 |
54.0 54.0
3.2
3.2
35.0
35.0
4.6
0.4 4.2 2.3 |
9,553 9,553
631
631
5,647
5,596
51
1,231
99
366 766
859 |
53.3 53.3
3.5
3.5
31.5
31.2
0.3
6.8
0.6
2.0 4.2 4.8 |
10,449 10,449
1,017
1,017
5,487
5,281
206
1,271
305
51 915
788 |
54.5 54.5
5.3
5.3
28.5
27.5
1.0
6.4
1.5
0.2 4.7 4.1 |
13,083 13,083
1,410 78 1,332
7,349 4 6,574
771
3
3
1,670 39 64 13 487 1,067 1,045 |
53.0 53.0
5.7 0.3 5.4
30.1
27.0
3.1
0.01
0.01
6.8 0.1 0.2 0.05 1.9 4.3 4.2 |
12,475 12,475
1,011 5 1,006
5,034
4,692
341
0.3
0.3
3,445 2.5 416 229 891 1,906 806 |
54.8 54.8
4.4 0.02 4.4
22.1
20.7
1.5
0.01
0.01
15.1 0.01 1.8 1.0 3.9 8.4 3.5 |
|
合 计 对 前 年 比 |
9,552 |
16,993 178 |
17,920 106 |
19,157 107 |
24,562 118 |
2,771 93 |
||||||
一九六六年仅有六种，年间总使用量为九、五五二公斤至一九七一年止抗生素种类并无大变动，但使用量年年增加，至一九七一年达二二、七七一公斤。使用量大者青霉素一二、四七五公斤占注射剂全部之五五％，双氢链霉素二一％次之，羟四环素四．四％，史霉素八．四％，氯霉素三．五％，泰霉素三．九％为比较特出之存在。
(5)用於插入剂之抗生素
插入剂系为插入於动物天然口，主为牝兽生殖器，预防细菌感染或为化学疗法目的使用之锭剂形制剂。用於本剂之抗生素为青霉素、氯四环素、羟四环素及双氢链霉素，其使用量均为四○○公斤左右，但至一九七一年减少为八○公斤，其变迁如表8。
| 表七 用 於 插 入 剂 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 霉
素 类 ? C霉素 氯唑青霉素 2.四 环 素 类 四 环 素 氯 四 环 素 羟 四 环 素 3.氨基糖鶺类 链 霉 素 双氢链霉素 新 霉 素 康 霉 素 高 霉 素 得 霉 素 |
19 19
35
35
12 12 |
29.0 29.0
53.0
53.0
18.0 18.0 |
30 30
265
265
26
25 0.8 |
9.3 9.3
82.8
82.8
7.9
7.8 0.1 |
64 64
302
302
47 47 |
15.5 15.5
73.3
73.3
11.2 11.2 |
67 67
302
302
50 50 |
16.0 16.0
72.2
72.2
11.8 11.8 |
29 29
361
261 100 24 24 |
7.2 7.2
87.1
63.0 24.1 5.7 5.7 |
21 21
41
39.9 0.8 16 16 |
27.2 27.2
52.3
51.3 1.0 20.5 20.5 |
|
合 计 对 前 年 比 |
65 |
320 490 |
412 120 |
418 101 |
414 99 |
77.8 19 |
||||||
三、问题点
有关抗生素应用於家畜的问题，有起因於使用量之多少及用法之特殊性等数项。其中一部分虽然属於推测的危麬但由於无法整理出能使关系者充分了解的科学的资料，所以至今尚以未解决的问题存在。
1.抗生素之特性
对多数抗生素，研究其特性的细节需要更大的努力，若不究其细节而无知地继续使用将导致严重後果，尤其影响於生产者更大。
为完全充分使用医药，必须广泛知悉其性质。以普通的用法、用量、药效常识实难到达此境。兽医畜产界虽然利用动物用药品，而且受惠不浅，但对动物用药理解不深尚须进一步加予检讨，未解决的问题尚多。研究诸类问题不但可减少起因於动物用药品之公害，亦可防止於未然，更能提高畜产的生产性。为善用贵重医药品不仅要了解其效能效果，理学的性状，生体内吸收分布，残留性及副作用，急性、慢性等各种知识均属重要。应论及之处颇多，惟本文仅对易为忽视的抗生素之理学的性状扼要地述及之。
(1)安定性
抗生素由於种类不同其安定性有显明差异，氨基糖鶺类及氯霉素之安定性高，四霉素类极不安定。2)我曾将主要抗生素溶解於不同PH之缓冲液，经加热处理後测定残存量，其力价如表9。其结果有助了解其安定性。乾燥状态甚安定之抗生素，作成水溶液时破坏，易分解者有之。对热、pH及其他化学物质具有惊人强度者有之。虽然相似型态，甚不安定者有之，其性质各异，难以律之。虽同属? C霉素但由於盐类不同，理化学的性状亦有显明差异。钠盐及钾盐具吸湿性者对水的溶解性高。
同时在乾燥状态耐热性强，尤其钠盐放置於摄氏五度时一年间力价不降低，一百度四日间加热时力价之降低为十％以下，因此临床使用上不致有多大障害，尚属安定。但其水溶液之安定性低，尤其在酸性或硷性状态者更低。摄氏二四度时水溶液力价之减半时间，PH2者二四分钟，PH3者八二分钟，PH6者三三六小时，PH7者二一八小时，PH8者一二五小时，PH9者三一小时，PH10者九小时，PH11者一小时馀。此种试验结果因微小条件而动摇，但可知PH6范围者最为安定。钾盐成绩相以，PH2之水溶液在摄氏五度、廿五度，卅五度下力价之降低，三十分钟後分别为六％，七七％及九七％，一小时後分别为七五％，一○○％及一○○％。由此可知? C霉素之钾盐在低pH时不安定，其不活化速度低温时小，二五度及卅七度时显然大。水溶液之pH对抗生素之安定性影响按抗生素种类而异，尤其四环素更为明显。
占动物用青霉素大部分之普鲁卞因盐，乾燥状态者无耐热性，但水溶液之安定性高，此故水剂成为化学疗法剂主要药物，在常温保存十八个月尚不致降低力价至为安定。惟? C霉素之任何盐均对青霉素酵素极为不安定，短时间内便不活化，同时青霉素易为铁、铜、亚铅等金属离子不活化，亦为应记取之事实。此种状况不限於青霉素，所有抗生素均对金属离子弱，而以四环素类为甚。不但以各种物质供为媒体，其用法有多样的动物用抗生素制剂，使用时尢须要注意。无论如何保持药剂之安定性，使其抗菌力处於最适条件而用之，实为提高生产性及治疗效果极重要之事。
试验管内成绩未必与临床效果相同，但有不少仅变更pH而能使同一浓度抗生素水溶液抗菌力发生显着差异之例。表10系将各种抗生素之同一量溶解於不同PH之缓冲液，以平板圆筒法测定力价者。媒体pH之差，以致成绩各异，一目可知。四环素类PH低时抗菌力高，但氨基糖鶺类相反的低，其倾向至为明显，此为使用时不可忽视之重要事。尤其实施感受性试验时应记取上述事实外，混合投与药剂时尤应加注意。
| 表九 抗 生 素 PH 别 水 溶 液 加 热 残 存 量 测 定 成 绩 | ||||||||
抗 生 素 |
PH |
浸 於 100 ℃ 沸 腾 水 (97°～99°) 处 理 时 间 | ||||||
5 分 |
10 分 |
20 分 |
30 分 |
60 分 |
120 分 |
180 分 | ||
| 羟四环素 | 8 6 4.5 |
51 9 17.5 |
12.5 － － |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
| 四环素 | 8 6 4.5 |
63 65 52.5 |
37 47 33.5 |
9 17.5 22.5 |
－ 7.5 7.5 |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
| 氯四环素 | 8 6 4.5 |
－ 7 43 |
－ － 38 |
－ － 20.5 |
－ － 16 |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
| 氯霉素 | 8 6 4.5 |
99.5 100 100 |
99 98.5 99.5 |
98.5 98.5 99 |
93 99.5 97 |
89 99 96.5 |
71 92.5 93.5 |
56.5 87 89 |
| 可利斯汀 | 8 6 4.5 |
88.5 96.5 101.5 |
51.5 76 99.5 |
27 57 98 |
16.5 45.5 88.5 |
－ 23.5 75.5 |
－ 13.5 67 |
－ 8.5 49 |
| ? C霉素 | 8 6 4.5 |
75.5 90 38 |
55.5 81.5 18 |
35.5 64.5 － |
15.5 55 － |
－ 26 － |
－ 4 － |
－ － － |
| 特霉素 | 8 6 4.5 |
80.5 93 101.5 |
67.5 77 79.5 |
43.5 57.5 74.5 |
36.5 39.5 65 |
12 20.1 51 |
－ 11.5 35 |
－ 3.5 23 |
| 白霉素 | 8 6 4.5 |
99.5 99 98.5 |
99.5 99 99.5 |
93 100.5 99 |
91.5 101 95.5 |
68.5 98 83.5 |
51.5 85.5 72.5 |
40 79.5 66 |
| 双氢链霉素 | 8 6 4.5 |
98 98 97 |
101 96 98 |
100 103 95 |
108 97 107 |
99 105 101 |
101 99 103 |
99 102 101 |
| 康霉素 | 8 6 4.5 |
100 97 101 |
98 100 100 |
99 99 100 |
100 95 101 |
99 103 102 |
96 106 103 |
101 101 103 |
| 新霉素 | 8 6 4.5 |
100 100 99 |
100 102 101 |
100 98 101 |
100 98 100 |
102 98 101 |
96 99 99 |
98 98 98 |
| 链霉素 | 8 6 4.5 |
96.3 93.6 100.3 |
73.6 89.6 97.3 |
45.3 78.3 100 |
30.3 69.3 100 |
4 35.3 99.6 |
－ 10.3 99 |
－ － 98.3 |
| 高霉素 | 8 6 4.5 |
100 98 99 |
98 99 99 |
102 102 98 |
100 99 98 |
101 101 99 |
99 102 97 |
98 98 93 |
| 注：1.试验二至三次之平均值 2.格内数值为热处理後残存率％ | ||||||||
| 表十 抗 生 素 水 水 容 液 PH 对 力 价 算 定 之 影 响 | |||
| 抗 生 素 | PH | ||
4.5 |
6.0 |
8.0 | |
| 羟四环素 四环素 氯四环素 氯霉素 可利斯汀 ? C霉素 特霉素 白霉素 双氢链霉素 康霉素 新霉素 链霉素 高霉素 |
99.5 99.5 100.0 99.5 97.5 101.5 165.0 71.5 45.5 24.0 20.0 39.0 55.0 |
60.0 71.5 65.5 99.5 100.0 100.0 99.5 100.0 59.5 39.0 29.0 57.0 73.5 |
84.0 65.0 35.0 100.0 99.0 104.5 93.0 133.0 101.5 98.5 98.5 100.0 100.5 |
畦 地 1961 |
|||
(2)溶解性
投与於生体的抗生素被吸收速度及维持於生体内之时间，取决於该抗生素对水及体液之溶解性。? C霉素普鲁卞因注射液，因其所含普鲁卞因青霉素微溶於水，其粒子愈小，吸收愈快，由生体内消失的时间亦速，粒子愈大其结果则相反。过去青霉素的迁延性制剂多用油腊或油性制剂，因具有植物性油特有性状，使用至为不方便。由於普鲁卞因青霉素具微溶性，应用方便至今尚以水性悬浊液普遍使用。
虽同属於? C霉素因普鲁卞因盐及嘧啶基难溶於水，不适於脉管注射用，脉管注射剂多用钾盐，时用钠盐，自早人经口用青霉素系为苯氧基甲基青霉素称为青霉素V，对酸安定受胃酸破坏少，亦可在血中维持较高浓度。青霉素V对水的溶解性在酸性时偏低，硷性时高，所以在胃液中不溶解(? C霉素及本剂如在胃液溶解时将被破坏)，移行至带硷性肠管时始溶解，而迅速被吸收。本剂至今仍被采用为人体用医药品而保持其生命者，乃是由於其溶解性特异所致。
本剂发明前为维持血中高浓度，都采用注射? C霉素一途，但因时有发生事故，使用时不无忧虑，在此种情况下苯氧基甲基青霉素以经口用青霉素露面，嗣後虽有各种合成青霉素出现，其至今尚能保存其存在价值者，实由其特异之溶解性，此虽为临床上极普遍的常识，但为定量畜产物及医药品中抗生素量时，亦必须知悉。3) 4)Weiss等曾就多数抗生素对水、甲醇，乙醇等廿四种溶媒之溶解性加予试验。影响溶解度之条件颇多纯品、粗制品及试料中的抗生素，其数值有显明差异而要注意的条件至为复杂。本试验成绩系就各种抗生素，在同一条件下，对必要性高的溶媒之态度所作试验，成为价值极高的报告。
2.残 留
为有效实施化学疗法，须熟知药剂投与後迄至被吸收之时间。同时一次投与的抗生素有何程度保持於体内，可期待化学疗法效果的浓度如何？投与量，剂型，投与经路及病原体感受性如何等诸条件，亦均须考虑，而须事先把握大致上不贻误的时间为要。
单纯的制剂出人意料迅速由体内消失，倘能持久者其在体内浓度亦有大的起伏。所以对顽固病原菌引起之疾病，须终日点滴投与，而长者须数周反覆应用抗生素，此为医治人临床之常规。此种处置虽属於特殊临床技术，医治家畜时为不可能的投与方法，但为化学疗法的原则必须遵守。医治家畜时为省力，此法难实施，但须频回使用适当用量始能使化学疗法有效化。
抗生素的吸收量按药剂性质不同而异，但普通以经口投与为第一选择经路之药剂，其浓度值远不如注射所得浓度值者较多。尤其需要注意者，经口投与虽增加其量，但血中浓度之增加自有其限度。
一般而言，氨基糖鶺类及 类抗生素以经口投与者大部分不能吸收，故以经口投与法期特医疗全身疾病的化学疗法，效果不可靠。安定时容易吸收的? C霉素，如用於经口投与时易为胃液及肠内菌生产物破坏，因而虽然使用相当量，血中浓度依然未能到达期待浓度。此为动物用药剂间有以? C霉素为主剂之制剂，而人用药剂皆无之主要理由。四环素类抗生素经口投与所得血中浓度值有其限度，故为提高家畜生产性使用四环素类时尢须审重从事。
| 表十一 钾 青 霉 素 G 经 口 投 与 鸡 後 之 分 布 状 况 | ||||||||
时 间 材 料 |
10分 |
30分 |
1小时 |
2小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
对 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 胆汁 脾 胰 睾丸 肾 心筋 脑 |
※1.36 0 0 0 2.10 0 0 0 0.40 0.13 0 |
9.76 0.38 0.33 0.37 40.00 0 0.35 0.18 0.58 0.40 0.18 |
1.45 0.48 0.41 0.20 32.20 0 0.38 0 2.10 0.47 0 |
0.18 0.39 0.27 0 28.80 0 0 0 0.13 0 0 |
0 0 0 0 10.90 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 2.70 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0.75 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 嗉囊内容物 砂囊内容物 小肠内容物 盲肠内容物 直肠内容物 |
1,250.00 6.80 105.00 0 0 |
762,50 8.80 637.50 0 19.30 |
606.30 6.00 74.20 0 49.40 |
105.00 1.10 6.25 0.15 589.10 |
8.90 0.24 1.20 1.10 3.70 |
3.60 0.20 0 0.16 0 |
0.38 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 |
| 注 ※；u／g
or ml 0；无或能测定值以下 量；钾青霉素－G 50,000u／10ml／kg B.W. |
||||||||
通常药剂之残留，分布及消失於生体内，按其种类，投与方法，动物种类等诸条件而各有显着差异。其结果如表11～19。
| 表十二 钾 青 霉 素 G 筋 肉 注 射 鸡 後 之 分 布 状 况 | |||||||||||
时间 材料 |
5分 |
10分 |
20分 |
30分 |
1小时 |
2小时 |
3小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
对 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 胆汁 脾 胰 睾丸 肾 心筋 脑 |
※6.3 1.1 5.4 0.8 6.1 0 1.4 0.2 3.8 3.4 0 |
17.8 4.6 14.5 4.9 40.1 1.5 1.8 1.5 37.8 10.1 0.3 |
13.6 2.2 8.1 3.9 67.5 1.9 1.3 1.3 14.8 4.0 0.3 |
14.5 1.7 7.1 2.0 88.8 2.0 5.0 1.7 12.1 3.9 0.3 |
4.9 0.5 2.7 1.0 291.3 0.3 0.9 1.0 6.9 1.8 0.1 |
3.4 0.5 1.5 0.8 271.3 0.3 0.9 0.7 3.7 1.7 0.1 |
2.2 0.2 0.8 0.2 97.3 0.1 0.6 0.6 2.5 1.5 0 |
0.3 0.1 0 0 123.4 0 0.5 0 0.6 1.1 0 |
0 0 0 0 63.8 0 0 0 0.1 0 0 |
0 0 0 0 57.5 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| ※；u／g
or ml 0；表示无或能测定值以下 用量；钾青霉素-G 50,000u／2ml／kg B.W. |
|||||||||||
表十三 钠 青 霉 素 G 筋 肉 注 射 山 羊 後 之 分 布 |
||||||||
时 间 材 料 |
10 分 |
30 分 |
1小时 |
2小时 |
3小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
| 血液 肺 心筋 肝 脾 肾 子宫 卵巢 淋巴腺 脑 胆汁 尿 |
※71.7 19.3 20.4 0.92 7.8 289.0 28.06 31.4 13.37 0.72 37.4 89.9 |
49.5 16.7 17.4 3.5 3.75 255.0 29.5 28.5 16.4 0.45 18.0 208.7 |
16.8 4.5 6.0 0.31 2.6 97.0 19.3 12.0 4.9 0.21 27.5 72.6 |
10.6 3.2 7.3 0.21 0.23 57.8 35.5 22.0 3.9 0.16 23.2 18.2 |
4.8 0.35 0.57 0.72 0.79 19.05 2.54 2.89 0.54 0.15 43.9 20.2 |
0.36 0.17 0.2 0.15 0.16 4.03 2.92 3.3 0.39 0.14 51.7 69.5 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| ※；u／g or ml
0；表示无或能测定值以下 用量；钠青霉素-G 50,000u／5ml／20kg B.W. |
||||||||
总而言之，抗生素投与後迅速吸收，短时间内在生体内达顶峰水平，後逐渐减低，遂减至不能定量的程度。其时间短者数小时，长者达数十小时，各有其差别，但均以单纯经过而消失。
表十四 双 氢 链 霉 素 硫 经 口 抗 与 鸡 後 之 分 布 |
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时 间 材 料 |
10分 |
30分 |
1小时 |
2小时 |
5小时 |
24小时 |
对 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 胆汁 脾 胰 睾丸 肾 心筋 脑 |
※0.57 0 0 0 9.50 0 10.00 0 0 0 0 |
3.30 1.90 0 0 40.50 3.10 11.40 0 3.40 0 0 |
5.16 1.95 1.90 0 6.90 2.05 5.00 0 3.40 0 0 |
3.70 1.85 1.55 1.50 4.95 0 10.50 0 6.00 0 0 |
0.39 0 1.50 0 4.00 0 0 0 2.70 0 0 |
0 0 0 0 2.40 0 0 0 2.00 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 嗉囊内容物 砂囊内容物 小肠内容物 盲肠内容物 直肠内容物 |
2,700.00 843.80 1,087.00 0 0 |
1,331.30 795.00 2,362.50 1.41 0.68 |
1,875.00 446.30 1,209.40 54.40 543.80 |
68.30 36.80 204.40 1,462.50 5,400.00 |
2.30 0.87 47.30 2.062.50 352.50 |
1.40 0.42 38.30 572.50 130.30 |
0 0 0 0 0 |
| ※；mcg(potency)／g
or ml 0；无或能测定值以下 用量；双氢链霉素硫100mg(pot.)／100ml／kg B.W. |
|||||||
| 表十五 双 氢 链 霉 素 硫 筋 注 鸡 後 之 分 布 | |||||||||||
时间 材料 |
5分 |
10分 |
20分 |
30分 |
1小时 |
2小时 |
3小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
对 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 胆汁 脾 胰 睾丸 肾 心筋 脑 |
※62.4 0.5 14.7 2.8 2.6 4.3 1.2 1.6 22.9 6.9 0 |
84.2 0.9 21.6 7.2 3.8 4.1 3.2 2.8 28.1 13.2 1.2 |
98.3 2.6 22.8 9.5 7.2 5.7 3.8 4.8 34.5 13.2 1.3 |
123.3 2.8 23.7 13.8 10.8 10.8 14.7 5.4 47.4 16.5 1.4 |
127.4 3.2 30.0 15.0 27.0 9.0 5.9 13.2 59.9 17.4 3.2 |
83.3 2.4 22.8 14.7 13.2 6.6 4.7 8.7 56.6 13.8 1.5 |
54.6 1.8 15.6 15.0 13.2 6.0 2.6 6.6 54.0 9.9 1.4 |
25.4 0.5 7.5 15.0 15.6 4.4 0.7 4.5 52.7 3.6 1.1 |
16.3 0 5.7 18.6 16.2 5.4 0.6 4.0 61.9 3.2 1.1 |
1.4 0 1.3 6.6 2.9 2.6 0 1.9 26.0 0 0.5 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| ※；mcg(pot)／g
or ml 0；无或能测定值以下 用量；双氢链霉素硫100mg／2ml／kg B.W. |
|||||||||||
表十六 双 氢 链 霉 素 硫 筋 肉 注 射 山 羊 後 之 分 布
表十六 双 氢 链 霉 素 硫 筋 肉 注 射 山 羊 後 之 分 布 |
|||||||
时 间 材 料 |
10 分 |
30 分 |
1小时 |
3小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
| 血液 肺 心筋 肝 脾 肾 筋肉 子宫 卵巢 淋巴腺 乳腺 脑 胆汁 尿 |
※59.7 1.3 0.95 0 1.1 17.6 0.95 0.85 0.7 0.9 1.3 0 3.5 328.4 |
82.4 5.0 2.7 1.1 1.1 45.0 1.7 0.95 3.3 2.95 2.4 0 9.6 582.5 |
70.4 15.5 2.95 3.9 4.8 57.5 2.8 8.8 18.8 8.4 0 0.4 13.0 4,593 |
20.6 26.0 8.1 9.02 8.5 122.0 5.8 21.8 32.7 17.1 38.7 0 7.6 13,087 |
8.3 4.5 1.2 2.2 3.5 76.1 0 2.9 7.3 3.5 0 0 1.8 3,062 |
1.1 0 0 1.3 1.9 41.0 0 0 1.6 3.6 0 0 0 30.9 |
0.3 0 0 0.8 0 37.3 0 0 1.0 4.4 0 0 0 92.5 |
| ※；mcg(pot.)／g
or ml 0；无或能检出量以下 用量；双氢链霉素硫500mg(pot.)／5ml／20kg B.W. |
|||||||
表十七 四 环 素 经 口 投 与 鸡 後 之 分 布 |
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时 间 材 料 |
10分 |
30分 |
1小时 |
2小时 |
6小时 |
24小时 |
对 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 胆汁 脾 胰 睾丸 肾 心筋 脑 |
※0.79 0 0.72 0.92 1.50 0 0 0 5.10 0 0 |
1.95 0.48 4.50 7.20 39.00 1.50 1.32 1.23 34.50 4.05 0 |
4.05 2.10 6.00 15.75 78.00 5.25 4.05 3.03 202.50 6.45 0 |
1.97 2.34 20.25 9.90 84.00 3.15 4.20 1.41 70.50 4.50 0 |
0 1.68 0.42 0.90 12.45 0 0.75 0 4.80 0.63 0 |
0 0.41 0 0.57 11.40 0 0 0 1.29 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 嗉囊内容物 砂囊内容物 小肠内容物 盲肠内容物 直肠内容物 |
7,218.50 1,932.00 486.00 1.08 0.96 |
4,031.50 1,388.00 921.00 1.30 6.30 |
3,225.00 838.00 2,300.00 4.20 7.20 |
1,414.00 190.00 140.60 7.70 275.00 |
9.90 15.00 20.90 664.00 229.00 |
6.23 3.38 0.57 475.00 45.00 |
0 0 0 0 0 |
注 ※；mcg(pot.)／g or ml. 0；无或能检出量以下 用量；Tetracycline hydrochloride 100mg(pot.)／10ml／kg B.W. |
|||||||
| 表十八 四 环 素 筋 肉 注 射 鸡 後 之 分 布 | |||||||||||
时间 材料 |
5分 |
10分 |
20分 |
30分 |
1小时 |
2小时 |
3小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
对 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 胆汁 脾 胰 睾丸 肾 心筋 脑 |
89.4 2.4 45.0 46.0 25.3 32.0 10.0 9.3 286.3 36.1 1.8 |
67.5 2.7 41.0 44.0 28.0 27.0 7.8 6.5 360.0 33.5 1.6 |
45.9 3.9 48.0 55.0 33.3 29.0 12.0 15.0 433.8 31.5 1.3 |
56.0 8.8 59.0 77.5 161.7 44.0 18.8 18.8 602.5 35.0 2.0 |
26.0 10.3 29.5 82.5 451.7 17.3 14.3 11.5 612.5 27.0 1.1 |
8.8 8.3 10.0 29.0 491.7 6.3 8.1 6.6 412.5 9.5 0.7 |
4.9 11.5 9.0 17.8 478.8 4.5 4.6 5.5 331.3 8.3 0.5 |
2.6 9.0 6.0 10.0 666.7 3.2 3.5 4.0 40.0 3.8 0.5 |
1.6 5.3 2.9 4.0 704.2 2.3 2.7 1.8 30.9 2.7 0 |
1.5 5.0 2.6 3.4 458.8 1.6 1.3 1.3 11.1 2.1 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
※；mcg(pot)／g or ml 0；无或能检出量以下 用量；Tefracycline hydrochloride 100mg(pot)／2ml／kg B.W. |
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表十九 四 环 素 筋 内 注 射 山 羊 後 之 分 布 |
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时 间 材 料 |
10 分 |
30 分 |
1小时 |
3小时 |
6小时 |
12小时 |
24小时 |
| 血液 肺 心筋 肝 脾 肾 筋肉 子宫 卵巢 淋巴腺 腺 乳腺 脑 眼 素 胆汁 尿 |
※ 26.4 27.0 17.6 19.4 15.1 85.5 9.6 16.4 6.03 20.5 15.3 0 0 0 0 0 0 |
28.2 20.8 23.4 28.6 16.2 117.5 13.0 20.9 16.2 21.8 17.4 17.8 0 0 0 0 0 |
21.2 26.3 22.7 52.3 12.5 175.5 20.7 12.8 19.6 28.8 20.9 0 0 0 0 0 1,050.0 |
12.7 17.4 22.7 18.9 12.6 252.0 13.5 8.1 10.3 13.7 12.7 11.3 0 0 0 0 375.0 |
9.2 7.5 7.5 42.5 2.0 310.0 4.0 3.0 7.3 7.5 3.0 0 0 0 0 8.5 375.0 |
2.7 2.4 0.45 1.65 0.9 212.0 0.9 0.4 1.3 1.4 0.9 0 0 0 0 1.5 250.0 |
0.12 0.36 0.45 0.85 0.45 10.0 0.18 0.18 0.18 0.25 0.3 0 0 0 0 1.4 80.0 |
| ※；mcg(pot.)／g
or ml 0；无或能检出量以下 用量；Tetracycline hydrochloride 1,000mg(pot.)／20ml／20kg B.W. |
|||||||
食品卫生方面最关心之筋肉及其他可食部分，抗生素之移行量虽不能一概言之，但普通筋肉中抗生素分布量比血中移行量为低，维持时间亦成比例缩短。肝、肾、脾、胰分布量，采药剂种类及动物本身的条件而有大的差异，但肾定量值通常比其他脏器为高。
胆汁分布量比一般为高，尤其青霉素及巨环抗生素为显着。此性状为各种动物共同一致者。泰霉素由於安定性高，而且易由肠管吸收，所以能由肠管再吸收，循环於肠管，内容物与生体组织之间，而能长时间维持体内浓度。其体内分布及残留虽有问题，因为残留的型式比较的单纯，故在用法，用量及使用者稍加注意时便能充分防止问题之发生。
不仅大量及长时间应用某种抗生素才引起副作用，有时素罹排泄机能障害之生体，由於其机能降低往往会使药剂浓度提高，而且高浓度药剂更促排泄机能低降而使异常高的浓度长期间残留体内。此种现象，临床上疏忽时往往会造成事故，检查畜产物药剂残留时，如不幸抽出此种样例，将使判断陷於混乱而招致大的损失。
5)
表11及6)12系为鸡体重每公斤经口或筋肉注射? C霉素钾盐五万单位，7)表13则将青霉素纳盐注射於山羊筋肉内之结果。注射後按表所示时间分别各放血屠杀二只，采取生体组织并测定其青霉素含量。经口投与与筋肉注射虽然投与量相同但检出量有相当显明的差异，检出浓度值各不相同，但无论经口投与或筋肉注射，胆汁的检出浓度最高而且检出时间亦长。血中能检出青霉素之时间带，经口投与者投与後十分钟至二小时，筋内注射者注射後五分钟至六小时之间，各试验因采材时间不同无法作较详细比较，但投药後到达最高浓度之时间，经口时自三十分至一小时，筋肉注射者十分至三十分，大多数注射後十分钟即到最高值。由主要可食部筋肉检出之青霉素量，仅及血中浓度数分之一，经口时六小时後，筋肉注射者十二小时後检出值为零或降至可验明程度以下。普通以为能大量移行之肾定量值，经口者低，筋肉注射者次於胆汁。心筋残留量经口者与胸筋所得成绩接近，筋肉注射者约达二倍量。
通常以为经口投与的双氢链霉素殆不被吸收，但对鸡试验结果虽然与筋肉注射之检出值有相当大的相差，但尚保有能杀死对双氢链霉素具有高度感受性病原菌的有效浓度。
筋肉内移行量与青霉素相同，比血中量更低，而且能检出时间亦短。其结果如5)表14、6)表15、7)16。经口投与时六小时以後，筋肉注射时十二小时以後均不能证明其存在。
以四环素类代表药剂使用之四环素，由於普通以经口的投与用於人体，所以经口投与於鸡时，其移行量比青霉素及双氢链霉素高，而且分布亦广。但与筋肉注射成绩比较有显着差异。其成绩如8)表17、9)18、10)19。由上表可知肾分布量异常高，此与青霉素及双氢链霉素多量移行胆汁之成绩显然不同。投与四环素类时饲料内混合对二甲酸者能检出较高移行量，而且可能检出之时间带亦长。过去曾归因於四环素类在酸性时抗菌力高而安定性亦高所致，现今认为四环素类抗生素因对苯二甲酸的存在而抑制由肾脏排泄所致。
以上系以较大量抗生素一回投与之实验成绩，按表所示时间各屠杀复数动物，定量各该试料所含抗生素者。所以难免由各动物个体差及其他条件所致定量的不同。除上述一回投与试验成绩外，11)小野曾将动物治疗量抗生素量投与於动物经二四小时後，测定血液，肝，胆汁及肾等的残留量，其成绩如表20。实为临床应用及生产无抗生素残留畜产物的可贵实用参考资料。食品卫生方面除导一回投与成绩外，对反覆投与比较的少量时，其蓄积及其他影响结果，是否长期残留於生体及其他部位亦至为关心。少量抗生素之反覆投与，当然排泄机能障害个体亦须考虑，但以12)表21、13)22成绩推测，由与一回投与成绩同。
| 表二十 抗 生 素 投 与 24 小 时 後 动 物 体 内 分 布 状 况 ( 小 野 ) | |||||||||
| 抗生素种类 | 对象 | 投 与 量 | 方法 | 投 与 24 小 时 後 之 分 布 | |||||
| 血 液 | 筋 肉 |
肝 |
胆 汁 |
肾 | |||||
| 青霉素G钠 青霉素G钾 青霉素G钾 双氢链霉素 双氢链霉素 双氢链霉素 康霉素 白霉素 白霉素 红霉素 红霉素 泰霉素 四环素 四环素 四环素 氯霉素 特霉素 特霉素 三霉素A＋B 三霉素A＋B |
山羊 鸡 鸡 山羊 鸡 鸡 鸡 鸡 鸡 鸡 鸡 猪 山羊 鸡 鸡 鸡 鸡 鸡 鸡 鸡 |
25万u／kg. 5万u／kg. 5万u／kg. 25mg／kg 100mg／kg 100mg／kg 100mg／kg 300mg／kg 300mg／kg 300mg／kg 300mg／kg 50mg／kg 50mg／kg 100mg／kg 100mg／kg 300mg／kg 5,000u／kg 5万u／kg 500mg／kg 500mg／kg |
筋注 经口 筋注 筋注 筋注 经口 筋注 筋注 经口 筋注 经口 经口 筋注 筋注 经口 筋注 筋注 经口 筋注 经口 |
血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清
0.88 0.44 |
－ － － 0.3mcg／ml 1.4mcg／ml － － 0.7mcg／ml 0 1.5mcg／ml 0.3mcg／ml 0 0.12mcg／ml 1.5mcg／ml 0 0 0 0 (A)mcg／ml
(A)mcg／ml 0 |
－ － － － － － 0 0 3.2mcg／g 0.2mcg／g 0 0.18mcg／g 5.0mcg／g 0.41mcg／g 0 0 0.14u／g 0 0 0 0 |
－ － － 0.8mcg／g 6.6mcg／g － 8.0mcg／g 17.0mcg／g 0 19.5mcg／g
0 0.85mcg／g 3.4mcg／g 0.57mcg／g 0 1.10u／g 0.11u／g 1.70(A) 0.32(B) 0.78(A) 0.25(B) |
0.75u／ml 57.5u／ml
2.9mcg／ml 2.4mcg／ml 3.3mcg／ml 1,425.0mg／ml 208.0mcg／ml 539.6mcg／ml 884.0mcg／ml 33.46mcg／ml
458.8mcg／ml 11.4mcg／ml 22.3mcg／ml 15.50u／ml 7.25u／ml 525.0(A) 131.25(B) 337.5(A) 312.5(B) |
－ － 39.3mcg／g 26.0mcg／g 2.0mcg／g 47.0mcg／g 3.7mcg／g 0 5.0mcg／g 1.1mcg／g 0 10.0mcg／g 11.1mcg／g 1.29mcg／g 0 1.75u／g 0.21u／g 0.74(A) 0 0 0 |
2.抗生素耐性菌
病原细菌对化学疗法剂感受性的钝化或耐性的出现，不仅使当今化学疗法遭遇困难，亦为将来投下更多暗影。有关各种病原微生物对抗生素获得耐性及其传达曾有许多进步的研究，但在不同动物种类各种家畜相互间，尤其家畜家禽与人类之间，此类细菌特别是耐性菌，究有何作用，尚未解决的问题仍多，而且学界亦均认为其终局的研究判明并非易事。因此对此问题的看法，因所学不同及立场不同，见解差距甚大，愈使问题趋向复杂。
表二十一 氯 四 环 素 残 留 於 血 液 、 胸 筋 及 肝 之 状 况 |
|||||||||
内 容 |
20 ppm |
500 ppm |
1,100 ppm |
||||||
血 液 ppm |
胸 筋 ppm |
肝 ppm |
血 液 ppm |
胸 筋 ppm |
肝 ppm |
血 液 ppm |
胸 筋 ppm |
肝 ppm |
|
氯四环素添加後 2周 4周 6周 8周 中止添加後 1日 2日 3日 5日 7日 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0.061 0.040 0.032 0.034 0 0 0 0 0 |
0.104 0.048 0.055 0.055 0 0 0 0 0 |
0.270 0.180 0.130 0.105 0 0 0 0 0 |
0.115 0.052 0.065 0.078 0 0 0 0 0 |
0.280 0.078 0.083 0.110 0 0 0 0 0 |
0.550 0.185 0.360 0.304 0.034 0.055 0 0 0 |
| 表二十二 每组五只喂饲不同浓度史霉素所产鸡卵之史霉素平均含量(ppm) | |||||||||||||||
| 添 加 史 霉 素 喂 饲 (日) | 中 止 添 加 史 霉 素 (日) | ||||||||||||||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
12 |
|
| 第 一 组 0ppm 20ppm 500ppm 1,000ppm 第 二 组 0ppm 20ppm 50ppm 100ppm 200ppm 500ppm 1,000ppm |
0 0 0.17 0.20 |
0 0 0.83 0.67 |
0 0.07 1.14 1.58
|
0 0 1.35 1.96 |
0 0 1.49 2.23 |
0 0 1.47 2.25
|
0 0 1.76 3.12
0 0.05 0.10 0.17 0.17 0.52 0.62 |
0 0.07 1.46 1.66
0 0 0.07 0.14 0.13 |
0 0 1.41 1.60
0 0 0.07 0.10 0 0.41 1.13 |
0 0 1.03 1.06
0 0 0 0 0 |
0 0 0.95 1.03
0
0.23 0.51 |
0 0 0.64 0.79
0 0 0 0 0 |
0 0 0.52 0.70
0
0
0 0.12 |
0 0 0.39 0.50
0 0 0 0
|
0
0 0 |
过去微生物对药剂耐性之获得现象曾有三种(1)如逐渐提高药剂浓度时，细菌惯於药剂而得耐性。(2)自初对药剂具有耐力者生存。(3)耐性之获得系由耐性因子之获得及传达而来等说法。
对抗生素耐性获得现象亦持上述看法，所以认为在家畜禽方面亦不例外，因为抗生素使用量及频度而促进耐性菌的出现，且此趋势有增无减。同时因为家畜独特的饲料添加剂的存在及动物用抗生素之过半数以此种投与经路应用而更刺激关系者。
既有如此问题存在，为减轻不安，限制抗生素使用或将一般医疗用及人用抗生素与动物用或饲料添加剂用抗生素加以区分等方法均在审重考虑之中。虽然参考抗菌域及耐性态度，可将某特定药剂指定为动物用，但所遗留的问题并不单纯，至为复杂。
4.变态反应(Allergy)
使用抗生素时副作用，毒性及影响於其他脏器之障害作用等要注意者不少，尤其近来随病原菌感受性降低，惯於使用极大量的抗生素现况下更须注意。不过经济动物临床上可投与之抗生素量自有其限制，与人的应用有大的差别。从事生产畜产食粮之兽医畜产界尤须注意，如何消除使用於家畜之抗生素，经过畜产物导入於人体的危麮
以适当用法，经熟虑结果使用之药剂，使其不残留於生体肉并非不可能，但断定绝无残留於生体内并非易事。表面上虽然似由生体内完全消失，但尚长时间能由注射部位检出抗生素，而且个体的特殊性亦为不可忽略的要件。无论如何，采食有抗生素残留的畜产物时，此种食料如为变应原则其作用如何，实为畜产物消费者及有关人员所最关切者。由食品抗生素所致过敏症曾有饮用残留青霉素○．○三u／ml牛乳五○○西西(等於青霉素一五单位)发疹的病例，惟所幸至今尚无采食有残留抗生素食物而死亡者。对此稀有发疹报告例，自不得予以任意批评，但上述牛乳中之一五单位青霉素究是否真正的发疹原因，尚有疑问。因为由食品中抗生素引起的症例难遇，故以治疗量发生之事故予以推定，事属不得已。
由抗生素治疗量引起之人变态反应发生频度为数％以下。一般对变态反应症状的知识少，而且亦无适当诊断法因此容易被忽略或者被误认为其他症状，故变态反应发生频度可能比报告数值为多。
人的化学疗法时所发生之变态反应以青霉素为主，多认为青霉素所具特质所致。虽然无否定此说之资料，但过敏症发生例之成为重症者，多为注射所引起。因此青霉素本质的性状固有原因，但似由投与经路注射所致之影响较大。
14)
Welch自一九五三年至一九五七年调查之有关抗生素副作用报告结果表23、24、25。重症例一、○七○件中过敏症例八○九件约为七五％占大部分。主由广域抗菌抗生素引起之菌交代症为一○七件约占一○％，其他皮肤反应为七○件占六、五％，血液异常症四六件占四、三％，呼吸循环神经机能障害三八件占三．五％。由此资料虽然不能判明各种抗生素应用例数及使用量等，但可推定? C霉素所占比率可能为大。同时由表24可知呈现过敏症八○九件的大部分为青霉素，由其他抗生素所引起者仅一六例不到二％。无论起因於青霉素或其他抗生素，由注射所引起者占大部分。| 表二十三 由 抗 生 素 引 起 副 作 用 病 例 (Welch, 1957) | |||
| 内 容 | 症 例 数 |
％ |
备 注 |
| 发症例总数 轻症例数 重症例数 |
2,995 1,925 1,070 |
100 64 36 |
美国1953～1956年以皮肤为主之症例 如表24 |
表二十四 重 症 例 症 状 别 分 类 表 |
|||
| 症 状 | 症 例 数 | 死 亡 | |
| 件 数 | ％ | ||
过敏症 菌交代症 皮肤反应 血液异常症 呼吸循环神经机能障害 |
809 107 70 46 38 |
74 40 7 27 5 |
9 37 10 59 13 |
表二十五 过 敏 症 发 症 例 之 内 容 |
||||
药 剂 别 投 与 经 路 |
件 数 |
％ |
死 亡 |
％ |
青 霉 素 使 用 例 注 射 经 口 局 所 |
793 735 49 9 |
100 93 6 1 |
72 72 0 0 |
100 100 0 0 |
青霉素以外之使用例 注 射 经 口 |
16 13 3 |
100 81 19 |
2 2 0 |
100 100 0 |
由青霉素以外抗生素发症之过敏症虽然仅为一六件，但其八成则由注射而发症，此为值得注目的事实。
表25表示青霉素以外抗生素所引起过敏症例数不多，其差虽然不能全部归於使用量及应用例数，但若青霉素以外之抗生素应用例增加至与青霉素相同程度，而且将其投与经路变更为注射时，将不知发生何种结果。但至今尚未接有关此问题之报告。
15)
吉村曾分析药物休克死例，此报告系根据东京监察医务院至一九六○年止二十二年间三四二例之成绩。其中以抗生素为原因之休克死六六例之观察。六六例中青霉素引起者四二例占六四％，青霉素与链霉素混合剂所致者一一例占一七％，究由青霉素所致亦或起因於链霉素甚难判定，但使用含有青霉素制剂而休克死之例约占全部之八成以上。青霉素休克死四二例中四○例为筋肉注射，其他青霉素反应试验一例，手术後为预防感染目的将青霉素注入腹腔内者一例。此二例虽然与筋肉注射不同，但比经口投与较近於筋肉注射的投与方法。本报告对青霉素与链霉素之复合剂及链霉素单剂之投与法并无记述，如用於全身的医治，以常识判断似应为筋肉注射，因此此种最恶事故之发生，大多为注射所致。
化学疗法或以其他目的使用抗生素而使家畜发生过敏症，在兽医临床上亦属重要问题，但本文所关心者为投与於家畜之抗生素残留於畜产物结果，对采食者应有何种顾虑为核心问题。
畜产物系以食料摄取，自与以注射投与时多发生过敏症药剂有显着差。同时抗生素本质上在短时间内由生体消失，即使有残留其量至微。平心而论由畜产物残留抗生素引起变态反应症例发生之危险性稀少，而且由当事者本身之留心亦可减其危险性至最底程度。当然促使残留成为完全零，为从事畜牧生产者之应尽义务。
四、结 论为提高养鸡产业生产性，最大限活用抗生素，不但要了解抗生素之作用，亦要把握其理化学的性状。此事为化学疗法或其他目的，将抗生素理论的应用於家畜，以必要最少量在最短期间使用而提高治疗效果，或生产性，进而将公害发生防止於最少限度，亦极为重要。
抗生素应用於家畜家禽之用法至今尚不深入，其最大原因如前述，似由於各种抗生素所具优异效果所致。同时至今尚以为抗生素仅具效果而并无毒性及副作用，因而养成虽不讲究使用法，尚能达到目的的习惯。如此过分依赖於抗生素优异性能的用法，遂产生出一些问题。
依据试验结果，将应用於生体之抗生素完全肃清其残留似属可能。使用於家畜之抗生素某种程度量残留於畜产物时将发生何种效果？
(1)大量使用於动物之四环素类抗生素对热及在龄性水溶液中不安定，因而经加热调理及在肠管内被破坏者不少。
(2)青霉素对酸抵抗性弱，易由胃液破坏，倘能耐其破坏而移行至肠管内，亦将为常在菌生产物破坏，所以吸收量有限。
(3)氨基糖鶺类抗生素之链霉素、康霉素、新霉素、得霉素及高霉素， 类抗生素殆难由人肠管吸收，或甚少被吸收。目前需要考虑残留者，为巨环抗生素类。
总之大量使用於家畜禽抗生素之九成(饲料添加剂七二％，经口投与剂一六％)为经口的使用者，而且其量占动物用抗生素主要者多为不安定或难被吸收者。这样的抗生素虽残留於畜产物，入人口前或者进入口腔後被破坏者有之，相反的安定性高者不被吸收者较多。虽动物用抗生素有如此特点，但大量使用动物用抗生素之公害性及对其可能发生之不安感，并不因此而得到解决。若将攸关诸问题以未解决状态置之，将招夹社会的批评而影响畜牧业发展及畜产食品的供给，实为不可轻忽之事也。(郑森渊译)
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(8)畦地、米泽、中村、二宫：抗生物质之体内分布关系研究，硫酸及盐酸之经口投与鸡体内分布消长。J.Antibiotics, Ser. B, 20(1), 19～24(1967)
(9)米泽、畦地、中村、二宫：抗生物质之体内分布关系研究，硫酸及监酸之筋肉内注射鸡体内分布消长。动物医药品检查所年报4, 93～99(1965)
(10)二宫、佐藤、田中、川岛：抗生素之体内分布关系研究Ⅱ，硫酸及盐酸之山羊内於分布消长。J. Antibiotics Ser. B, 13(6), 356～360 (1960)
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(14)Welch, H., The control and problems involved with the clinically useful antibio-tics；Bullettin of the Parenteral Drug Associations, 11(6), 1～12 (1957)
(15)吉村：药剂死，抗生剂死之剖检例中心。第十九回日本化学疗法学会总会，特别讲演(一九七一年)
作者简介
二宫 几代治 北海道大学毕业，兽医学博士。历任日本农林省动物医药品检查所抗生物质室室长，研究部长等。现任该所所长，为日本兽医畜产界研究抗生素的最高权威。
现代畜殖(13～33)－郑森渊译．六十二年十一月第1卷第1期
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