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谈饲料添加物
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美国FDA对致癌性的动物药品及饲料添加物的态度
台大兽医系教授 刘朝鑫
D E S 受到一禁再禁
动物药品及饲料添加物因致癌的理由而被美国 FDA 禁止使用的，到目前为止只有二乙合成动情素 ( diethylstilbestrol，以下简称 DE )。实际上仍有许多具有致癌性的动物药品或饲料添加物，仍受到美国 FDA 的认可而继续使用。本文以 DES 及富来顿为例，介绍美国 FDA 对於致癌性动物药品或饲料添加物所持的态度。
DAS 於 1954 年首次核准做为饲料添加物，因依据小白鼠子宫测定试验，家畜於使用 DES 饲料添加剂停药後 48 小时，即无残留於可食组织内。
DES 移植剂於 1955 年，以同样没有残留的理由，核准使用於牛。DES 於 1975 年核准使用於绵羊的饲料添加物，而於 1959 年核准使用於绵羊做为移植剂。
DES 对於牛及绵羊具有显着的促进生长作用及提高饲料利用效率，可以节省饲料约 15%。其效果与抗生素不同，即 DES之促进生长作用，无论在任何环境，任何饲料的情况下，均有明显的效果；而抗生素的发育促进作用则受到环境及饲料等因素之影响而有时无效。
在 1950 年代中叶 DES 因引起人的肿瘤而引起各界的注意。DES 可以防止习惯性流产妇女的流产，所以多使用於流产危险期，以维持此类妇女的怀孕。此类妇女生下的婴孩如果是男孩，没有任何问题，但如为女孩则到了婷婷玉立之青春时期，可能会发生阴道腺肿。其发生率并不特高，且属於良性的，但问题是将来可能转变为恶性，即可能转变为癌，因此引起美国为人父母者的恐惧。
当时美国有关致癌性动物药品的法律规定非常简单，只要证明经口摄取後能引起人或动物的癌症的药物，即认为不安全而禁止使用。此法律称为第兰尼条款 ( Delaney Clause )。第兰尼条款所隶止的致癌性物质有两类：一类为必须经口投药後引起动物或人的癌症的药物，所以许多注射投药後引起动物或人的癌症的药物，排除於此法案之外，例如使用於哺乳猪的 Iron dextran，连续注射老鼠，会引起注射部位的肉肿，但不受禁止而仍可使用。另一类则所有引起人或动物的肿瘤，都禁止使用，即包括良性的及恶性的一切肿瘤，换言之癌的定义扩大解释为一切良性及恶性的肿瘤。
由於第兰尼条款的条文太简单，只要证明经口摄取後会引起人或动物的癌，即受到禁止使用。因此 DES 即无法做为动物药品或饲料添加物使用。实际上致癌性动物药品只有在残留於禽畜的可食组织而为人类摄食的才会成为问题。DES对於牛及绵羊有显着的促进生长作用，如果一旦禁止使用，则会降低 15% 的牛肉产量，或是额外使用 15%的饲料量，对美国的畜产事业有很大的影响。为了解决此问题，国会乃提出第兰条款的修正案，即在第兰尼条款的条文下加入但书。此但书一般称为 DES 但书 ( DES proviso , DES exception 或 DES Clause )。其但书如下：
但是上述 ( 致癌性 ) 药品经卫生教育及福利部长认为依据规定的方法使用或添加於饲料中投与禽畜，不致引起对像动物有害作用或屠宰後在可食组织或其产品中不致残留时，不受本条款之限制。又残留之测定必须以卫生教育及福利部长所规定或认可之方法行之。
依据 DES 但书之规定，美国 FDA 制定小白鼠子宫测定试验为官方的测定 DES 残留的方法。此法可测定动情素 ( estrogen ) 总活性量 2 ppb 之微量，但是其缺点为不能区别 DES 与动情素。Paper chromatoography 的浈定方法则在 10 ppb 时可以区别动情素与 DES，此法亦於 1963 年经 FDA 认可为官方的测定 DES 之方法。在 1970 年以前有许多 DES 产品获得美国 FDA 对於获得登记之每一产品均认为，只要依据标签上注明的方法使用，在可食组织中不会有残留。
美国农业部在 1970 年代初期发展成了放射性测定方法，依据此测定方法测定按规定方法使用 DES 的家畜之司食组织结果发现 DES 的残留，其量在小白鼠子宫测定方法的敏感度以下。如果 DES 做为移植剂，甚至在移植後 120 天仍能以放射性测定方法测定其残留於可食组织。由於此一新测定方法的测定结果，DES 显然已不符不可残留於可食组织的规定，因此美国 FDA 於 1972 年 8 月 4 日禁止 DES 做为饲料添加物使用，并於翌年 4 月 27 日禁止其做为移植剂使用。
畜产业者及制药业者不服 FDA 之禁令，乃向联邦上诉法院提起上诉，结果法院判决 FDA 在禁止使用 DES 做为饲料添加物及移植剂之前，未举行公听会即手续上不完备的理由败诉。因此曾经一次被禁止使用的 DES，又恢复可做为动物药品及饲料添加物使用。
但是由於 DES 但书中明明白白规定凡是经官方认可的方法测定而仍有残留的致癌性动物药品，应禁止其使用。因此 FDA 经过各种试验，收集资料并经过公听会而终於 1979 年 6 月 29 日起禁止 DES 做为动物药品及饲料添加物使用。
上面是 DES 受到一禁再禁的经过。对於 DES 的禁止使用有赞成与反对两种看法，主要是对於残留量的问题，即致癌性药品在标微量的残留量是否会致癌的问题。
致癌性动物药品不设定容许量
有一些人认为 DES 在牛的可食组织中残留 2 ppb，并不构成对人体的威胁。据估计，自 1960 年至 1970 年间美国每年出生的女婴中约有 5 万名曾经在母体子宫中接触过 DES，其最高剂量达 15 g，接触时间长达 200 天之久。如果换算牛肉及牛肝中的 DES 残留量，则必须在 180 天肉吃完每头重 500 磅的肉牛 460 头，才相当於女婴在母体子宫中接触到的 DES 总剂量。所以怀孕妇女用含有 DES 残留量 2 ppb 的牛肉或牛肝，而使其女婴发生阴道腺肿的可能性，几近於零。
这一派人认为致癌性物质必须达到某一剂量，才会产生动物或人体的癌。例如以黄麴毒素而言，每一肝细胞每天要达到 1×105 分子的剂量添加於饲料中，每天喂饲老鼠六个月才能发生肝癌。如果投与一次就发生肝癌，则必须给予每一肝细胞中含有 3×109 分子的高剂量，才可能使老鼠发生肝癌。
因此这一派人认为致癌性的动物药品或饲料添加物，亦应测定其不致害浓度 ( No effect level )，而设定残留容许量。
另一派人则认为致癌性物质之致癌作用，乃是由於此类物质作用於人体或动物体细胞而引起突然变异的结果，因此只要此类致癌性物质与体细胞接触，即可能致癌与其浓度无关。因此这一派人认为致癌性的动物药品或饲料添加物，根本没有不致害浓度，亦即不应设定残留容许量。换言之，这一派人是 des 但书的忠实的拥护者。
问题的关键在於科技的发展一日千里，则在不久的将来，目前判定为没有残留的动物药品或饲料添加物，陆续会发现其在目前的测定方法敏感度以下的残留量。到那时候这些对於畜产事业具有贡献的动物药品或饲料添加物，将因不符 DES 但书而遭禁用。
鶯喃剂的问题
自从鶯喃剂应用於畜产界以来，在动物药品及饲料添加物中一直占据着非常重要的地位。因为鶯喃剂具有其他化学治疗剂；例如抗生素或磺胺剂所不及的优点。例如鶯喃剂的抗菌力很强，尤其对於沙氏杆菌的抗菌力，如与广效性抗生素合用，无出其右者；鶯喃剂的抗菌范围广，从革兰阳性的葡萄球菌、链球菌到革兰阴性的沙氏杆菌，从球 到麦可菌，均有相当良好的抑制效果；鶯喃剂不易产生抗药菌；鶯喃剂因合成容易而价钱便宜；鶯喃剂不易从消化道吸吸，因此经口投药时对动物毒性低，不易形成残留。
鶯喃剂因为具有上述优点，因此为畜牧兽医界广泛而大量爱用，对畜牧生产有很大的贡献。全世界使用於畜产业的鶯喃剂，一半以上为富来顿。因此鶯喃剂的问题，亦即为富来顿的问题。
将富来顿添加於饲料中每天喂饲老鼠，在投药一年半後，添加 600 ppm 以上的供试雌老鼠，乳癌的发生率比他低用量组及对照组，在统计学上呈现有意义的增加。因此 FDA 於 1976 年曾提案禁止使用富来顿做为动物药品及饲料添加物，但在为此案所召开的听证会中，受到学者专家强烈的反对而未能遂愿。反对的最大的理由是富来顿之所以引起雌老师的乳癌，并非其直接作用的结果，而是其作用於雌鼠卵巢以促进动情素的分泌而导致乳癌的发生。其证据是割除卵巢的雌鼠，即使在饲料中添加 600 ppm 以上的富来顿长期喂饲，不致发生乳癌。第兰尼条款是对具有直接的致癌作用的药物的规定，对於富来顿间接致癌作用的药物不应适用此条款。所以富来顿目前在美国仍可当做动物药品及饲料添加物使用。
结 论
从上面的说明：我们可以明了美国 FDA 对於致癌性的动物药品或饲料添加物的禁止使用，必须符合三个条件：一必须是经口投药而具有致癌性的，注射投药而具有致癌性的不予以禁止。二、必须是直接具有致癌作用的，而间接作用的结果致癌的，则不予以禁止。三、必须是使用 FDA 指定的方法测定而仍有残留的，亦即经过一定的停药期後不形成残留的，则不予以禁止。
现代畜殖第十五卷( 70年 1 ~ 6月 )、70年1月号 ( 43 ~ 45 )
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