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谈饲料添加物
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饲料添加物之使用与抗药菌的问题
台大兽医系教授 刘朝鑫
渡边教授的发现
日本庆应大学医学院教授故渡边力博士於 1959 年发表，以实验证明某些抗菌性肠内菌，在试管内能将其抗药性传达给同种类或不同种类的别的细菌个体。他的发现称为 R 因子抗药性的转移。依此论，家畜与人类间的病原菌，可互相转移其抗药性。
1936 年磺胺药的出现，继而 1940 年代从配尼西林的应用乃至各种广效性抗生素的陆续问世，人类曾经一度以为不再受到细菌感染症恐布的侵袭。40 几年来人类与家畜的细菌感染症的确显着减少，有的传染病甚至已绝迹，医学院或兽医学院甚至无法找到某些病例做为教材。但是另一方面许多原来一针病除的简单的感染症，却越来越不容易治疗。肺炎或泌尿系统的感染，在 20 几年以前是很容易控制的疾病，但是现在因肺炎而死亡的病人日益增加，肾孟肾炎或膀胱炎患者必须长期上医院而仍无法获得痊愈。这种现象显然是由於细菌对各种化学治疗剂产生抗药性，而且此种抗药菌不断增加的结果。
有些人怀疑此种人类抗药性病原菌的增加，除了细菌对药物产生抗药性的结果以外，可能是由於家畜病原菌，例如大肠杆菌或沙氏杆菌，由於饲料添加物不适当的使用结果，产生抗药性并藉由畜产品经口感染或传播到人体，在人体中将抗药性传给人的病原细菌。
因此渡边教授的发现发表以後，世界各国学术界对於动物药品或饲料添加物之使用，对於人的抗药性病原菌之增加，会不会有助长作用，开始重视及关切。渡边博士於发表此论文後不久，即以 42 岁的英年因胃癌早逝。虽然其生命短暂如朝露，但其所做之研究，在学术上占有极重要的地位。更重要的是他的研究导致学者专家重估饲料添加物在畜产上的使用，对於人体健康方面可能之影响。因而促使世界各国对於饲料添加物的管理，采取更慎重、更严格的趋势。
细菌如何产生抗药性
在讨论细菌如何获得抗药性以前，必须先说明什麽是抗药性，什麽是抗药菌。举例来说化脓性疾病的主要细菌葡萄球菌，在刚开始使用配尼西林时，配尼西林对其具有极强的杀灭作用。这种情形称为葡萄球菌对配尼西林具有感受性，反过来说葡萄球菌为配尼西林的感受性菌 ( 有人称为敏感性菌 )。但是随着使用配它西林岁月的增加，配尼西林对於葡萄球菌的效果低落，有时必须使用当初的 10 倍量才有效，有时甚至使用几千倍量均无效果。这种细菌对於化学治疗剂降低或丧失感受性的现象，亦即葡萄球菌对配尼西林获得抵抗性的现象，称为获得抗药性。而具有抗药性的细菌就称为抗药菌。
任何化学治疗剂均会有抗药性产生，没有一种化学治疗剂到现在没有发现抗药菌。换言之，抗药菌的产生是化学治疗剂无可奈何的宿命。细菌对於药物产生抗药性之程度，因药物种类及细菌种类而异。但一般而言，使用岁月越长，使用药物越广的药物，其抗药菌越多。
细菌获得抗药性之机制，可以就遗传学及生化学分别说明。本文因受到篇幅之限制，拟仅就细菌获得抗药性之遗传学的机制加以说明。此机制又可大别为突然变异引起的抗药性及抗药性遗传因子之转移引起的抗药性。
1.由於突然变异而获得的抗药性：
此种抗药性之获得是由於细菌细胞的染色体 ( 由 D N A 构成，细菌细胞没有细胞核，所以染色体是相当於其他生物细胞之细胞核，支配细菌胞之遗传性质 ) 之一部份，突然发生变异之结果。此种抗药性称为染色体性抗药性，此种抗药性称为染色体性抗药菌。此种抗药性的产生，与药物的接触无关。在自然状态中每 100 万 ~ 10 亿个细菌中，会有一个细菌发生此种变异。此种抗药菌数目，乍看起来与总细菌数目比较微不足道。但是如果此 100 万 ~ 10 亿细菌同时接触到抗菌剂，则除了抗药菌以外的所有感受性细菌均被杀灭。此一活存的抗药菌经过细胞分裂所衍生出来的後代细菌，均为抗药菌。所以原来只有一个抗药菌的情况，未几即改变为均为抗药菌的天下。此种抗药菌的产生，发生频度很低，在没有抗菌剂存在的环境中，不成为问题。但是在抗菌剂存在时，抗药菌就会无限制地增加。有人恐惧广泛使用饲料添加物的结果，可能有助於此种抗药菌的增加。
2.由於遗传因子的转移而获得的抗药性：
上述由於突然变异获得的抗药性的转移，只有由母细胞传给子细胞。换言之，其抗药性的转移只有垂直遗传。但是本项所要说明的遗传因子的转移，是由细胞个体藉由直接或间接的方法，转移给其他细胞个体。换言之其抗药性遗传因子的转移是垂直遗传外尚具水平遗传。此种水平遗传，又可分为两种方式。
(1)藉导入遗传因子而获得抗药性
此种抗药性之转移，主要是噬菌体做媒介而导入。即噬菌体感染抗药菌後，将其抗药性遗传因子带进本身的遗传因子中，在下次感染受性菌时，将其抗药性遗传因子转移给下次的宿主，因而使感受性菌获得抗药性。此种导入，可以将染色体性抗药性转移。但是主要的还是将抗药性胞浆体 ( R Plasmid ) 的导入。R 胞浆体是以细菌为宿主的遗传因子的一种，其成分为 DNA，而具有复制能力。在细菌细胞内，与染色体分别独立存在而保持安定的共存状态。细菌细胞分裂时，可以配合分裂而自我复制传入细胞内。R 胞浆体与噬菌体同为细菌的寄生体，但不像後者无限制的增殖而破坏宿主的生命。R 胞浆体只有 1 ~ 2 种抗药性遗传因子，而且不能直接转移给感受性细菌，必须藉由噬菌体的媒介来转移。此为与下面所要谈的 R 因子不同之处。为了与 R 因子 ( R factor ) 抗药性分别，有人将 R 胞浆体称为 r 因子。
(2)藉由接合转移 R 因子而获得抗药性
R 因子是主要存在於肠内细菌细胞的寄生性抗药性因子。简单地说，是可藉由接合的方式转移的抗药性胞浆体。此种抗药性之转移，在细菌与细菌接合时，藉由性线毛传达。换言之，具有性线毛的细菌，才能具有、接受或转移 R 因子。渡边教授发现 R 因子有下列特徵：第一R 因子具有自我复制能力，且藉由细菌个体之接合而转移，因此抗药菌之增加非常迅速。第 2 R 因子之宿主范围非常广泛，不仅在同种细菌间可以相互转移，而且可以在异种细菌间可以相互转移。第 3 R 因子之抗药性大部份为多种药剂抗药性，接受 R 因子之细菌亦一举而具有多种药剂抗药性。
动物体或人体内相互转移的报告，简介如下：
根据寺门的试验，先在无特定病原猪体内经口给予非抗药性大肠杆菌，在肠管定着後再给予 R 因子抗药性大肠菌。结果证明抗药性由後者转移给前者。这是在动物体内 R 因子抗药性在大肠杆菌间相互转移之报告。
至於在动物体内 R 因子在异种细菌间相互转移，则有 Jarolmen 之报告。在带有 R 因子抗药性大肠菌的仔猪，大量经口给予沙氏杆菌 ( Salmonella cholerasuis var Kunzendorf )，杀死後从内脏及粪便分离沙氏杆菌，结果检出 R 因子抗药性沙氏杆菌。他的报告证明，在动物体内大肠杆菌的 R 因子可转移给沙氏杆菌。
又根据 Smith 之试验，以家畜由来之 R 因子抗药性大肠杆菌，大量经口给予人体，在人之肠管内可暂时定着，其期间约为 2 ~ 11 天。而在此定着期间，人肠管内之常在大肠杆菌，有一部份会接受 R 因子而成 R 因子抗药菌，其在肠内定着期间约为 18 天。
饲料添加物之使用与抗药菌之增加
从上面的细菌如何获得抗药性之说明，明了细菌之获得抗药性，基本上与药物之存在没有关系。但是细菌一旦获得抗药性後，不论其抗药性为染色体性或 R 因子，药物的使用结果常常杀灭感受性菌而使抗药菌存活，经过此种药物之选择作用而促进抗药菌之增加。一般人都认为药物应用於治疗，即用量较高时，此种选择作用无疑地可充分发生。但是许多人怀疑以促进禽畜生长作用的低量，即饲料添加物之使用，会不会有选择作用？
细菌如果在低浓度 ( 杀灭或抑制浓度以下 ) 的药物存在下增殖，则其中抗药性越高的细菌，越不容易受到药物的抑制作用，而抗药性越低的细菌，则越容易受到抑制作用。因此抗药性高者之增殖，相对地增加。然後经由二次性的突然变异，产生抗药性更高的抗药菌，或经由接合而将抗药性更广泛地转移。
Smith 及 Crabb 曾经以四环霉素添加 10 ~ 100 ppm 於饲料中喂饲 100 只鸡，另外 100 只鸡则未添加任何药物做为对照组。经过 2 ~ 12 周 ( 平均 6 周 ) 後从粪便中分离大肠杆菌，以鉴别抗药菌及感受性菌。在添加四环素组 97 只鸡的粪便中分离到 R 因子抗药菌，只有 3 只鸡的粪便中分离到感受性菌。在对照组则正好相反，在 3 只鸡的粪便中分离到 R 因子抗药菌，而在 97 只鸡的粪便中分离到感受性菌。
他们以同样的抗生素添加 4 ~ 30 ppm 於猪饲料中喂饲 370 头猪，另外 370 头猪则给予未添加药物之饲料，试验期间 5 ~ 36 个月 ( 平均 18.2 个月 )，从粪便中分离大肠菌以鉴别抗药菌与感受性菌。在喂饲抗生素组有 365 头猪粪便中分离到 R 因子抗药菌，而在 5 头猪粪便中分离到感受性菌。在对照组则 65 头猪粪便中分离到 R 因子抗药菌，而在 305 头猪粪便中分离到感受性菌。
铃木等亦有类似的研究报告。他们使用无特定病原猪，以人工感染受性大肠杆菌。每两头小猪各给予四环霉素 4 mg／kg，2 mg／kg，可利斯汀 4 mg／kg，添加於饲料中连续喂饲 14 天。在给予四环微素之试验组，从给予四环霉素之第 2 天至第 8 天另经口给予氯霉素 2 mg／kg。在给予四环霉素猪从投药的第 2 天起分离到抗药菌及 R 因子抗药菌，在给予氯霉素期间，分离到对四环霉素及氯霉素二药剂之抗药菌及 R 因子抗药菌。但是给予可利斯汀猪，则未分离到抗药菌。
从上述试验成绩可明了，即使非常低量的抗生素添加於饲料中喂饲动物，亦可促成 R 因子抗药菌之产生及增加。而且此种抗药菌之产生与增加，与所使用之药物种类有关，像可利斯汀属於多鶭 类抗生素，比较不容易促进 R 因子之产生及增加，而四环霉素或氯霉素则比较容易促进 R 因子抗药菌的增加。问题的关链亦在於此，即四环霉素与氯霉素等抗生素主要为人用之药物。因此许多人忧虑饲料添加物的使用，会促进禽畜的 R 因子肠内菌的增加，而此等禽畜由来的 R 因抗药菌经由畜产品污染或感染人体，将其 R 因子抗药性转移给人的肠内细菌。如果有此种情形发生，会增加人体治疗的困难。
结 论
细菌获得抗药性之机制有染色性抗药性与 R 因子抗药性等，後者可藉由转移将抗药性转移给同种或是异种细菌，亦可由禽畜来原的 R 因子肠内细菌转移给人之肠内细菌。无论是染色体性抗药菌或 R 因子抗药菌的产生，与药物之使用没有直接的关系。但是药物的使用，即使是低用量如饲料添加物，因可达到选择作用，会促进抗药菌的增加。使用饲料添加物而促进禽畜之 R 因子抗药性肠内细菌之增加，可能会经由畜产品污染或感染人体，而将 R 因子抗药性转移给人之肠内细菌，因而促进人之 R 因子抗药菌之增加，而增加医疗上之困难。
现代畜殖第十五卷( 70年 1 ~ 6月 )、70年2月号 ( 24 ~ 27 )
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