談飼料添加物
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美國FDA對致癌性的動物藥品及飼料添加物的態度
台大獸醫系教授 劉朝鑫
D E S 受到一禁再禁
動物藥品及飼料添加物因致癌的理由而被美國 FDA 禁止使用的，到目前為止只有二乙合成動情素 ( diethylstilbestrol，以下簡稱 DE )。實際上仍有許多具有致癌性的動物藥品或飼料添加物，仍受到美國 FDA 的認可而繼續使用。本文以 DES 及富來頓為例，介紹美國 FDA 對於致癌性動物藥品或飼料添加物所持的態度。
DAS 於 1954 年首次核准做為飼料添加物，因依據小白鼠子宮測定試驗，家畜於使用 DES 飼料添加劑停藥後 48 小時，即無殘留於可食組織內。
DES 移植劑於 1955 年，以同樣沒有殘留的理由，核准使用於牛。DES 於 1975 年核准使用於綿羊的飼料添加物，而於 1959 年核准使用於綿羊做為移植劑。
DES 對於牛及綿羊具有顯著的促進生長作用及提高飼料利用效率，可以節省飼料約 15%。其效果與抗生素不同，即 DES之促進生長作用，無論在任何環境，任何飼料的情況下，均有明顯的效果；而抗生素的發育促進作用則受到環境及飼料等因素之影響而有時無效。
在 1950 年代中葉 DES 因引起人的腫瘤而引起各界的注意。DES 可以防止習慣性流產婦女的流產，所以多使用於流產危險期，以維持此類婦女的懷孕。此類婦女生下的嬰孩如果是男孩，沒有任何問題，但如為女孩則到了婷婷玉立之青春時期，可能會發生陰道腺腫。其發生率並不特高，且屬於良性的，但問題是將來可能轉變為惡性，即可能轉變為癌，因此引起美國為人父母者的恐懼。
當時美國有關致癌性動物藥品的法律規定非常簡單，只要證明經口攝取後能引起人或動物的癌症的藥物，即認為不安全而禁止使用。此法律稱為第蘭尼條款 ( Delaney Clause )。第蘭尼條款所隸止的致癌性物質有兩類：一類為必須經口投藥後引起動物或人的癌症的藥物，所以許多注射投藥後引起動物或人的癌症的藥物，排除於此法案之外，例如使用於哺乳豬的 Iron dextran，連續注射老鼠，會引起注射部位的肉腫，但不受禁止而仍可使用。另一類則所有引起人或動物的腫瘤，都禁止使用，即包括良性的及惡性的一切腫瘤，換言之癌的定義擴大解釋為一切良性及惡性的腫瘤。
由於第蘭尼條款的條文太簡單，只要證明經口攝取後會引起人或動物的癌，即受到禁止使用。因此 DES 即無法做為動物藥品或飼料添加物使用。實際上致癌性動物藥品只有在殘留於禽畜的可食組織而為人類攝食的才會成為問題。DES對於牛及綿羊有顯著的促進生長作用，如果一旦禁止使用，則會降低 15% 的牛肉產量，或是額外使用 15%的飼料量，對美國的畜產事業有很大的影響。為了解決此問題，國會乃提出第蘭條款的修正案，即在第蘭尼條款的條文下加入但書。此但書一般稱為 DES 但書 ( DES proviso , DES exception 或 DES Clause )。其但書如下：
但是上述 ( 致癌性 ) 藥品經衛生教育及福利部長認為依據規定的方法使用或添加於飼料中投與禽畜，不致引起對像動物有害作用或屠宰後在可食組織或其產品中不致殘留時，不受本條款之限制。又殘留之測定必須以衛生教育及福利部長所規定或認可之方法行之。
依據 DES 但書之規定，美國 FDA 制定小白鼠子宮測定試驗為官方的測定 DES 殘留的方法。此法可測定動情素 ( estrogen ) 總活性量 2 ppb 之微量，但是其缺點為不能區別 DES 與動情素。Paper chromatoography 的湞定方法則在 10 ppb 時可以區別動情素與 DES，此法亦於 1963 年經 FDA 認可為官方的測定 DES 之方法。在 1970 年以前有許多 DES 產品獲得美國 FDA 對於獲得登記之每一產品均認為，只要依據標籤上註明的方法使用，在可食組織中不會有殘留。
美國農業部在 1970 年代初期發展成了放射性測定方法，依據此測定方法測定按規定方法使用 DES 的家畜之司食組織結果發現 DES 的殘留，其量在小白鼠子宮測定方法的敏感度以下。如果 DES 做為移植劑，甚至在移植後 120 天仍能以放射性測定方法測定其殘留於可食組織。由於此一新測定方法的測定結果，DES 顯然已不符不可殘留於可食組織的規定，因此美國 FDA 於 1972 年 8 月 4 日禁止 DES 做為飼料添加物使用，並於翌年 4 月 27 日禁止其做為移植劑使用。
畜產業者及製藥業者不服 FDA 之禁令，乃向聯邦上訴法院提起上訴，結果法院判決 FDA 在禁止使用 DES 做為飼料添加物及移植劑之前，未舉行公聽會即手續上不完備的理由敗訴。因此曾經一次被禁止使用的 DES，又恢復可做為動物藥品及飼料添加物使用。
但是由於 DES 但書中明明白白規定凡是經官方認可的方法測定而仍有殘留的致癌性動物藥品，應禁止其使用。因此 FDA 經過各種試驗，收集資料並經過公聽會而終於 1979 年 6 月 29 日起禁止 DES 做為動物藥品及飼料添加物使用。
上面是 DES 受到一禁再禁的經過。對於 DES 的禁止使用有贊成與反對兩種看法，主要是對於殘留量的問題，即致癌性藥品在標微量的殘留量是否會致癌的問題。
致癌性動物藥品不設定容許量
有一些人認為 DES 在牛的可食組織中殘留 2 ppb，並不構成對人體的威脅。據估計，自 1960 年至 1970 年間美國每年出生的女嬰中約有 5 萬名曾經在母體子宮中接觸過 DES，其最高劑量達 15 g，接觸時間長達 200 天之久。如果換算牛肉及牛肝中的 DES 殘留量，則必須在 180 天肉吃完每頭重 500 磅的肉牛 460 頭，才相當於女嬰在母體子宮中接觸到的 DES 總劑量。所以懷孕婦女用含有 DES 殘留量 2 ppb 的牛肉或牛肝，而使其女嬰發生陰道腺腫的可能性，幾近於零。
這一派人認為致癌性物質必須達到某一劑量，才會產生動物或人體的癌。例如以黃麴毒素而言，每一肝細胞每天要達到 1×105 分子的劑量添加於飼料中，每天餵飼老鼠六個月才能發生肝癌。如果投與一次就發生肝癌，則必須給予每一肝細胞中含有 3×109 分子的高劑量，才可能使老鼠發生肝癌。
因此這一派人認為致癌性的動物藥品或飼料添加物，亦應測定其不致害濃度 ( No effect level )，而設定殘留容許量。
另一派人則認為致癌性物質之致癌作用，乃是由於此類物質作用於人體或動物體細胞而引起突然變異的結果，因此只要此類致癌性物質與體細胞接觸，即可能致癌與其濃度無關。因此這一派人認為致癌性的動物藥品或飼料添加物，根本沒有不致害濃度，亦即不應設定殘留容許量。換言之，這一派人是 des 但書的忠實的擁護者。
問題的關鍵在於科技的發展一日千里，則在不久的將來，目前判定為沒有殘留的動物藥品或飼料添加物，陸續會發現其在目前的測定方法敏感度以下的殘留量。到那時候這些對於畜產事業具有貢獻的動物藥品或飼料添加物，將因不符 DES 但書而遭禁用。
𡧛喃劑的問題
自從𡧛喃劑應用於畜產界以來，在動物藥品及飼料添加物中一直佔據著非常重要的地位。因為𡧛喃劑具有其他化學治療劑；例如抗生素或磺胺劑所不及的優點。例如𡧛喃劑的抗菌力很強，尤其對於沙氏桿菌的抗菌力，如與廣效性抗生素合用，無出其右者；𡧛喃劑的抗菌範圍廣，從革蘭陽性的葡萄球菌、鏈球菌到革蘭陰性的沙氏桿菌，從球蟲到麥可菌，均有相當良好的抑制效果；𡧛喃劑不易產生抗藥菌；𡧛喃劑因合成容易而價錢便宜；𡧛喃劑不易從消化道吸吸，因此經口投藥時對動物毒性低，不易形成殘留。
𡧛喃劑因為具有上述優點，因此為畜牧獸醫界廣泛而大量愛用，對畜牧生產有很大的貢獻。全世界使用於畜產業的𡧛喃劑，一半以上為富來頓。因此𡧛喃劑的問題，亦即為富來頓的問題。
將富來頓添加於飼料中每天餵飼老鼠，在投藥一年半後，添加 600 ppm 以上的供試雌老鼠，乳癌的發生率比他低用量組及對照組，在統計學上呈現有意義的增加。因此 FDA 於 1976 年曾提案禁止使用富來頓做為動物藥品及飼料添加物，但在為此案所召開的聽證會中，受到學者專家強烈的反對而未能遂願。反對的最大的理由是富來頓之所以引起雌老師的乳癌，並非其直接作用的結果，而是其作用於雌鼠卵巢以促進動情素的分泌而導致乳癌的發生。其證據是割除卵巢的雌鼠，即使在飼料中添加 600 ppm 以上的富來頓長期餵飼，不致發生乳癌。第蘭尼條款是對具有直接的致癌作用的藥物的規定，對於富來頓間接致癌作用的藥物不應適用此條款。所以富來頓目前在美國仍可當做動物藥品及飼料添加物使用。
結 論
從上面的說明：我們可以明瞭美國 FDA 對於致癌性的動物藥品或飼料添加物的禁止使用，必須符合三個條件：一必須是經口投藥而具有致癌性的，注射投藥而具有致癌性的不予以禁止。二、必須是直接具有致癌作用的，而間接作用的結果致癌的，則不予以禁止。三、必須是使用 FDA 指定的方法測定而仍有殘留的，亦即經過一定的停藥期後不形成殘留的，則不予以禁止。
現代畜殖第十五卷( 70年 1 ~ 6月 )、70年1月號 ( 43 ~ 45 )
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