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日本動物用抗生素製劑之現況及問題點
一、諸 言
抗生素為具優異藥效而無毒性，且無副作用的一群藥劑。歷史上以最先最佳的化學療法劑出現而救助無數人命，解除病苦，延長人類壽命，實為貢獻人類最大的藥劑。
其優異的化學療法效果亦曾幫助獸醫畜牧界，而促進家畜生產性的大幅提高。同時以飼料添加劑供用於幼動物，促進生長，育成時死亡率顯著的減低，對人的營養上最重要的動物性蛋白質的生產，抗生素之功不可沒。抗生素之藥效在人獸醫學上並無差別，但以飼料添加劑使用抗生素，屬於家畜獨有的用法。因其用量腫大而引起識者的關心。有關人員為解決食品衛生及醫療關連問題，俾使其更有效的貢獻獸醫畜產業，曾儘甚大的努力，雖然已得到某程度的成果，但有幾項大問題尚待解決。
二、動物用抗生素需要量的變遷
1.由販賣額看動物用抗生素製劑
現今畜產業處處，講究追求利潤，因而供用者必須具有生產性的價值，必需用能助提高生產性之物，畜產業始能成為國際競爭的產業。
表一 日 本 歷 年 動 物 用 藥 品 藥 劑 別 販 賣 額 (金額單位：千日圓) |
||||||||
1962 |
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
||
| 神經系用藥
循環呼吸
泌尿器用藥
消化器用藥
繁殖用藥
外皮用藥
代謝性用藥
病原微生物用藥
抗生素製劑
防蟲殺蟲消毒劑其他
生物藥品 合 計 |
金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 金額 指數 |
41,359 100 18,891 100 167,598 100 410,353 100 67,775 100 2,002,511 100 744,509 100 612,611 100 1,294,063 100 799,063 100 6,135,588 100 |
64,999 157 15,309 81 201,843 120 153,176 37 171,345 253 4,959,812 248 2,100,952 282 2,265,779 370 1,125,581 87 2,437,999 311 13,546,795 211 |
52,019 125 21,970 116 244,101 146 194,315 47 165,438 244 5,571,166 278 2,304,708 310 4,299,309 702 1,583,608 122 3,862,421 483 18,299,055 298 |
90,017 217 40,204 213 466,359 278 453,981 111 203,991 301 6,998,977 350 3,058,453 411 6,576,297 1,073 2,062,736 159 4,159,479 520 24,110,494 392 |
133,119 322 32,636 173 406,033 242 476,598 116 267,057 394 7,774,032 388 4,606,955 618 8,835,741 1,442 2,286,050 176 3,700,052 463 28,510,608 464 |
141,985 343 69,823 369 636,057 379 612,627 149 312,288 460 7,875,092 393 6,574,537 883 7,688,853 1,255 3,070,878 237 4,288,892 536 31,271,032 509 |
137,571 333 112,872 597 934,082 557 398,195 97 379,764 560 7,189,985 359 5,433,333 730 8,529,127 1,390 4,582,325 354 3,826,721 479 31,523,975 514 |
1)抗生素供求狀況與其他藥劑群顯然有差別，這表示抗生素在畜產經營上必要性甚高。日本近年來動物用抗生素供銷量如表1。
由表1可知日本近年來抗生素需要量之變遷，以金額觀之，其上昇率為動物用藥品中最大。日本動物用藥品的總販賣額一九七一年高達三、一五二、三九七萬日圓，一九六二年僅為六一三、五五九萬日圓，約增加五倍。同時抗生素製劑販賣額由六一、二六一萬日圓增至八五二、九一三萬日圓，亦即增加十四倍，依據表1一九六九年抗生素製劑群販賣額為八八三、五七四萬日圓，達最高額，占該年總販賣額三成餘，居第一倍。翌年抗生素販賣額略有降低，但生產額反而上昇達九○八、九五四萬日圓，依然占主要地位。
一九七○年動物用藥品總販賣額中抗生素製劑販賣額所占地位，僅次於代謝性藥劑群，而且其伸張率之高為其他類例所少見。此數字表示日本獸醫學上，畜產經營上抗生素製劑占極重要地位。同時病原微生物用藥，防蟲殺蟲殺菌消毒劑，生物學的製劑在販賣額上亦占相當地位。一九七一年抗生素製劑八五億日圓，加上前述三類藥劑販賣額合計二二三億餘日圓，為同年總販賣額三一五億日圓之七成餘。此類藥品均用於預防治療由病原性微生物引起的疾病(亦即感染症)。其使用量達動物用藥之七成，似蘊藏著不可忽視的問題。今日畜產業的極度進步，需要大量藥劑使用於感染症，而且現今所見生產性的畜產經營，一面不斷受感染症的威脅，可謂家畜被置於易受感染狀態。另一方面亦可說正處於一旦受病原侵襲則難抵抗的病態狀況。
隨獸醫學或生物學研究的進展，畜產經營更超出其理論的範圍，將重擔加於畜禽，以經營合理化，損益盈虧而言雖屬重要，但以解決家畜衛生及公害問題而論，須加檢討及反省之處尚不少。
2.抗生素的種類及使用量
現今以醫藥使用之抗生素約有八十餘種，供動物用者約為三十種，大約不到半數。詳細如表2。
表二 動 物 用 抗 生 素 分 類 表 |
|
1.青黴素類(The Penicillins) 菍基青黴素Benzyl penicillin(PC) 氯唑青黴素Cloxacillin(CX) 2.四環素類(The Tetracyclins) 四環素Tetracycline(TC) 氯四環素Chortetracycline(CTC) 羥四環素 3.氨基糖侫類(The Aminoglycosides) 鏈黴素Streptomvcin(SM) 雙氫鏈黴素Dihydrostreptomycin(DSM) 新黴素Fradiomycin(FM)Neomycin 康黴素Kanamycin(KM) 高黴素Hygromycin(HM) 得黴素Destomycin(DM) 4.胜類抗生素(The Peptides) 多黴素Polymyxins(PM) |
可利斯汀Colistin(CL) 三黴素Mikamycin(MK)Vernamycin 特黴素Bacitracin(BC) 維黴素Virginiamycin(VM) 硫 胜Thiopeptin(TP) 5.巨環類(The Macrolides) 歐黴素Oleandomycin(OM) 紅黴素Erythromycin(EM) 白黴素Kitasamycin(LM)Leucomycin 泰黴素Tylocin(TS) 史黴素Spiramycin(SP) 6.其 他 氯黴素Chloramphenicol(CP) 邁黴素Makarvomycin(MC) 諾波黴素Novobiocin(NB) |
前述抗生素除藥效、副作用、殘留性、吸收性的良否、藥本身的安定性外，由於以產業動物為對象，藥價須符合生產性，因此其使用量有相當大的差別。
一九七一年日本動物用抗生素製劑使用量概況如表3。同年使用的青黴素合計一七九、六○○萬單位，如以一千單位一mg換算則其重量約達十八噸。
| 表三 1971 年 抗 生 素 粉 末 消 費 量 ( 換 算 ) | |||||||
區 分 |
飼料添加劑g |
經口投與劑g |
注 射 劑 g |
插 入 劑 g |
注 入 劑 g |
合 計 |
％ |
| 1.青黴素類 菍基青黴素 氯唑青黴素 2.四環素類 四環素 氯四環素 羥四環素 3.氨基糖侫類 鏈黴素 雙氫鏈黴素 新黴素 康黴素 高黴素 得黴素 4.胜類抗生素 多黴素 可利斯汀 三黴素 特黴素 維黴素 硫胜 5.巨環抗生素 歐黴素 紅黴素 白黴素 泰黴素 史黴素 6.其 他 氯黴素 邁黴素 諾波黴素 合 計 ％ |
4,883,725 4,883,725
59,376,132
31,818,028 27,549,104 34,149,380 2,410,800
8,579,344 13,647,615 1,797,821 7,713,800 41,369,081
3,815,342 476,379 36,893,010
184,350 42,948,861 747,021
4,068,868 27,594,388 10,538,584
749,675 290,475
183,758,329 77.51 |
8,118 8,118
16,202,542 1,064,125 7,685,856 7,453,561 1,767,428 1,725,270 24,135
18,023
226,400
226,400
6,517,510 128,295 457,684 241,470 3,703,336 1,986,725
4,210,455
2,000 28,934,453 12.20 |
12,475,472 12,475,472
1,010,878 5,119
1,005,759 5,033,689
4,692,279
341,410
281
281
3,444,658 2,544 416,300 229,625 890,489 1,905,700
806,102
22,770,990 9.6 |
21,128 21,128
40,847
39,999 848 15,783
15,783
77,758 0.03 |
583,333 573,397 9,936 94,650
2,380 92,270 772,918
562,532 164,481 45,905
316 316
43,423 15,597
20,126 7,700
27,596
475 1,522,711 0.64 |
17,971,776 17,961,840 9,936 76,716,049 1,069,244 39,546,263 36,100,542 41,739,198 4,126,070 5,294,729 8,743,825 14,052,953 1,797,821 7,713,800 41,596,078 216 3,815,623 476,379 37,119,410
184,350 52,954,452 893,457 873,984 4,560,089 32,188,213 14,438,709
5,793,738 290,475 2,475 237,064,241 100 |
7.58 7.57
32.35 0.45 16.68 15.22 17.57 1.74 2.23 3.68 5.90 0.75 3.25 17.52
1.60 0.20 15.65
0.07 22.31 0.37 0.36 1.92 13.57 6.09
2.44 0.12 |
十八噸的青黴素等於同年動物用抗生素總使用量二三七、○六四公斤的七、六％。一九六六年青黴素總使用量一七、九五六公斤約占同年抗生素總使用量九七、○○一公斤的一八％。一九七一年青黴素所佔比率比一九六六年約降為二分之一以下，但實際使用量並無減少。青黴素之大部分為普魯卞因鹼基(Procaine base)，為菍基青黴素用於家畜的公害性時宜稍注意的重點。
動物用四環素類抗生素為四環素、氯四環素及羥四環素。四環素類用於家畜之歷史較久，繼青黴素而來，使用量亦日漸增加，羥四環素達三六、一○○公斤為該年動物用抗生素總使用量二三七、○六四公斤之一五．二％氯四環素為三九、五四六公斤約佔一六．七％，四環素為一、○六九公斤占○．五％。四環素類之合計為七六、七一六公斤約占全抗生素使用量之三二．四％，成為動物用主要抗生素。
鏈黴素及雙氫鏈黴素二種，鏈黴素四、一三六公斤，占二．二％，狹義的氨基糖侫類有康黴素，新黴素，高黴素及得黴素。其使用量康黴素為一四、○五二公斤占五．九％，新黴素為八、七四三公斤占三．七％，高黴素為一、七九七公斤占○、八％，得黴素七、七一三公斤占三．三％。以上六種氨基糖侫類總使用量為四一、七三九公斤占一七．六％。
巨環抗生素中動物專用的泰黴素為三二、一八八公斤占一三．六％，史黴素為一四．四三八公斤占六．一％，白黴素為四、五六公斤占二％，歐黴素為八九三公斤占○．四％，供人使用歷史稍久且使用量較大的紅黴素為八七四公斤占○．四％，此類抗生素合計為五二、九五四公斤占二二．三％。
胜類抗生素目前有六種供為動物用，但除特黴素外其使用量稀少。特黴素使用量為三七、一一九公斤占一五．七％，可利斯汀三、八一五公斤占一．六％，三黴素四七六公斤占○、二％，硫胜約一八四公斤占○．○七％，多黴素僅○．三公斤。胜類抗生素難由腸管吸收，利用其特性，將來以飼料添加劑使用之可能性較大，因此需要量亦將增加，但至目前為止六種抗生素使用量合計為四一．五九六公斤占全抗生素之一七．六％，其中特黴素在日本以動物用藥具有最古歷史，維黴素及硫胜則屬於新抗生素。
其他，諾波黴素之使用量甚少。氯黴素──一部分人主張應以專供人用而保存──使用量為五、七九三公斤占二．四％，年年正在增加，以魚病為對象之製劑為數不少。由於氯黴素類抗生素化學合成容易，其中一部份不屬於抗生素，使用上並無限制，所以僅限制氯黴素本身的用途並不能解決問題。
上述為日本動物用抗生素實用量概況，亦為研討此類抗生素使用於家畜禽後可能引起公害問題之重要資料。
3.動物用抗生素之劑型別使用量
有關抗生素之吸收，生體內殘留，副作用之發現，抗生素之化學療法效果及公害發生等問題與投與經路具有密切關係。因此檢討年間消費量達二四○噸之動物用抗生素如何使用，與了解前述抗生素之種類別消費量，同屬重要。
(1)用於飼料添加劑之抗生素
以「動物用」每年使用之抗生素總量之七成以上為獸醫畜產界獨有之飼料添加劑，其數字之大足使藥品公害關係者驚奇不安，一九六六年度日本動物用抗生素總消費量為九七、○五九公斤，其七七．五％亦即七五、二三九公斤用於飼料添加劑，一九六七年度九六、三八三公斤占七一％，一九六八年則一四七、八三五公斤占七五．四％，一九六九年度一五八、○○八公斤占七三％，一九七○年度一七六、五○六公斤占七二、四％。
以飼料添加劑供用抗生素種類及數量如表4。
| 表四 用 於 飼 料 添 加 劑 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 黴
素 類 菍基青黴素 氯唑青黴素 2.四 環 素 類 四 環 素 氯 四 環 素 羥 四 環 素 3.氨基糖侫類 鏈 黴 素 雙氫鏈黴素 新 黴 素 康 黴 素 高 黴 素 得 黴 素 4.胜類抗生素 多 黴 素 可 利 斯 汀 三 黴 素 特 黴 素 維 黴 素 硫 胜 5.巨環抗生素 歐 黴 素 紅 黴 素 白 黴 素 泰 黴 素 史 黴 素 6.其 他 氯 黴 素 邁 黴 素 諾 波 黴 素 |
9,960 9,960
31,442
21,580 9,862 30,562 26,570 32
3,960
18
18
3,250 328
129
2,801 |
13.5 13.5
41.8
28.7 13.1 42.6 37.2 0.02
5.2
5.8 0.4
0.1 3.7 |
9,558 9,558
40,742
22,562 18,180 33,233 26,043
2,050 300 4,840 232
232
12,841 2,652
249
9,940 76 |
9.5 9.5
42.2
23.4 18.8 34.4 27.0
2.3
5.1 0.2
0.2
13.4 2.8
0.3
10.3 0.08 |
11,812 11,812
70,715
48,770 21,945 42,829 31,493
4,734 2,000 4,312 290 1,639
382 1,257
22,526 3,892
445 3,800 14,389 312 |
8.0 8.0
47.5
33.0 14.6 28.6 21.0
3.2 1.3 2.9 0.2 1.14
0.3 0.8
15.0 2.6
0.3 2.5 9.6
0.2 |
11,573 11,573
63,790
30,746 33,044 45,178 25,577
5,509 5,554 2,550 5,988 6,475 177 506 5,792
30,784 897
1,439 9,888 18,560
208 |
7.5 7.5
41.3
19.9 21.4 29.3 16.6
3.5 3.6 1.7 3.9 4.1 0.01 0.3 3.8
19.9 0.6
0.9 6.4 12.0
0.1 |
8,775 8,775
76,923
27,767 49,156 44,130 13,427
9,889 10,094 2,958 7,762 14,464 977 441 13,009 6 31 31,320 427
2,029 15,019 13,845 405 |
5.0 5.0
43.6
15.7 27.8 25.0 7.6
5.6 5.7 1.7 4.4 8.2 0.6 0.2 7.4
17.6 0.2
1.1 8.5 7.8 0.2 |
4,884 4,884
59,376
31,818 27,549 34,149 2,411
8,579 13,648 1,798 7,714 41,369 3,815 476 36,893
184 42,949 747
4,069 27,594 10,539
750 290 |
2.6 2.6
32.3
17.3 14.9 18.5 1.3
4.7 7.4 0.8 4.2 22.5 2.1 0.2 20.0
0.1 23.3 0.4
2.2 15.0 5.7 0.4 |
|
合 計 對 前 年 比 |
75,289 | 96,683 128 |
149,833 155 |
158,008 105 |
176,506 112 |
183,758 104 |
||||||
一九七一年度羥四環素為二七、五四九公斤，氯四環素為三一、八一八公斤合計五九、三七六公斤占飼料添加劑用抗生素總量一八三、七五八公斤之三二．三％，泰黴素二七、五九四公斤占一五％，史黴素一○、五三九公斤占五．七％，白黴素四、○六七公斤占二．二％，歐黴素七四七公斤占○．三％，巨環類抗生素占全部之二三．三％。氯基糖侫類抗生素中鏈黴素二、四一一公斤占一．三％，得黴素七、七一四公斤占四．二％，康黴素為一三、六四八公斤占七．四％，新黴素八、五七九公斤占四．六％，高黴素一、七九八公斤占一．○％合計三四、一四九公斤占飼料添加劑全部之一九％，以飼料添加劑具有較久歷史之青黴素為四、八八四公斤占三％，特黴素三六、八九三公斤占二○％。兩者間有顯明差距。
(2)用於經口投與劑之抗生素
本劑係為化學療法目的將抗生素溶解於水，或混合於飼料使用而製造者。用於本劑之抗生素如表5。
一九六九年僅為一一、一四四公斤，後急速增加，一九七○年為三九、二四○公斤增加三．五倍餘，一九七一年減為不到三噸。使用抗生素種類一九六六年八種，一九七一年增加為十五種，其中四環素類一六、二○三公斤占經口投與劑總量之五六％，氯黴素占一四．六％，泰黴素一二．八％，鏈黴素五．九％，史黴素六．九％為較重要者。
| 表五 用 於 經 口 投 與 劑 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 黴
素 類 菍基青黴素 氯唑青黴素 2.四 環 素 類 四 環 素 氯 四 環 素 羥 四 環 素 3.氨基糖侫類 鏈 黴 素 雙氫鏈黴素 新 黴 素 康 黴 素 高 黴 素 得 黴 素 4.胜類抗生素 多 黴 素 可 利 斯 汀 三 黴 素 特 黴 素 維 黴 素 硫 胜 5.巨環抗生素 歐 黴 素 紅 黴 素 白 黴 素 泰 黴 素 史 黴 素 6.其 他 氯 黴 素 邁 黴 素 諾 波 黴 素 |
8,299 987 3,481 3,831 1,039 912
127
68
4 64
1,348
1,335 13 391 |
74.5 8.7 31.1 34.5 9.3 8.2
1.1
0.6
0.6
12.1
11.9
3.9 |
10,290 986 4,255 5,049 5,372 5,348
19 5
91
91
2,697
318 2,077 302 2,350 |
49.6 4.7 22.0 24.2 25.8 25.6
0.09
0.4
0.4
13.0
1.6 9.9 1.5 11.3 |
16,694 1,286 8,429 6,979 4,592 4,434
121 37
325
325
4,261
139 187 1,921 2,014 2,354 |
59.4 4.8 29.8 24.8 16.2 15.7
0.4 0.1
1.1
1.1
15.1
0.5 0.7 6.8 7.1
8.4 |
19,746 1,892 7,232 10,622 4,401 3,933
458 10
485
485
5,680
634 344 2,281 2,421
5,890 196 |
54.2 5.2 19.8 29.1 12.0 10.8
1.2 0.02
1.3
1.3
15.6
1.7 0.9 6.2 6.6
16.1 0.5 |
12 12
25,034 1,086 9,697 14,251 3,846 2,106 43 1,669 28
1,366
1,366
4,898
137 348 2,417 2,001
3,773 309 |
0.03 0.03
63.8 2.8 24.7 36.3 9.8 5.4 0.1 4.3 0.07
3.5
3.5
12.5
0.3 0.9 6.2 5.1
9.6 0.8 |
8 8
16,203 1,064 7,687 7,453 1,767 1,725 24
18
226
226
6,518 128 458 241 3,703 1,987
4,210 2 |
0.03 0.03
56.0 3.7 26.5 25.7 6.1 5.9 0.08
0.06
0.8
0.8
22.5 0.4 1.6 0.8 12.8 6.9
14.6 0.07 |
|
合 計 對 前 年 比 |
11,114 |
20,802 194 |
28,226 135 |
36,397 128 |
39,240 108 |
28,934 74 |
||||||
(3)用於注入劑之抗生素
用於注入劑之抗生素，為飲用牛乳主要抗生素污染源而曾引起各種問題，但其使用出人意外極少。其使用量如表6。
一九六六年使用量為一．○五七公斤，一九六七年一、三五一公斤，一九六八年一、五九四公斤，一九六九年急激增加至二、二七六公斤，一九七○年三、一○六公斤比一九六六年增加三倍，但至一九七一年減少為一、五二三公斤。
| 表六 用 於 注 入 劑 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 黴
素 類 菍基青黴素 氯唑青黴素 2.四 環 素 類 四 環 素 氯 四 環 素 羥 四 環 素 3.氨基糖侫類 鏈 黴 素 雙氫鏈黴素 新 黴 素 康 黴 素 高 黴 素 得 黴 素 4.胜類抗生素 多 黴 素 可 利 斯 汀 三 黴 素 特 黴 素 維 黴 素 硫 胜 5.巨環抗生素 歐 黴 素 紅 黴 素 白 黴 素 泰 黴 素 史 黴 素 6.其 他 氯 黴 素 邁 黴 素 諾 波 黴 素 |
339 339
146
47 99 529
342 163 24
0.63 0.03 0.2
0.4
20 5
11
4
23 0.5 |
32.0 32.0
13.8
4.3 9.4 49.9
32.3 15.4 2.2
0.06
2.0 0.5
1.1
0.4 2.1 |
404 404
174
67 107 707
451 214 42
0.95 0.05 0.2
0.7
32 9
17
6
33 0.8 |
29.9 29.9
12.7
4.9 7.9 52.3
33.4 15.8 3.1
0.7
0.5
2.3 0.7
1.2
0.4 2.4 |
519 519
139
49 90 838
570 218 50
2.6 0.1 0.5
2
48 11
24
13
46 2 |
33.6 33.6
8.6
3.1 5.5 51.6
34.9 13.3 3.4
0.16
0.12
3.0 0.7
1.5
0.8 2.8 |
729 729
158
35 123 1,238
772 402 64
2.9 0.1 0.8
2
82 19
48
15
64 2 |
32.0 32.0
6.9
1.5 5.4 54.3
33.9 17.6 2.8
0.13
0.04
0.09
3.5 0.8
2.1
0.6
2.8 0.09 |
960 960
190
52 138 1,863
1,021 771 71
3,02 0.02 1
2
41 9
27
5
47 0.3 |
31.0 31.0
6.0
1.6 4.0 59.1
32.0 24.8 2.3
0.09
0.03
0.06
1.2 0.2
0.9
0.1
1.5 0.01 |
583 573 10 94
2 92 773
563 164 46
0.3 0.3 10.7 3.0
0.01 0.01
2.9 1.1
1.3
0.5
1.8 0.03 |
|
|
合 計 對 前 年 比 |
1,057 |
1,351 127 |
1,594 118 |
2,276 142 |
3,106 136 |
1,523 49 |
||||||
供用於本劑之抗生素不但種類多，尤其乳房炎用製劑之組成至為複雜為其特點。但大量使用者一九七一年雙氫鏈黴素及青黴素各五○○公斤餘，約占三七％為最多。新黴素一六四公斤占一一％次之。其他製劑常用之四環素類僅占六％而已。
(4)用於注射劑之抗生素
用於製造本劑之抗生素如表7。
| 表七 用 於 注 射 劑 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 黴
素 類 菍基青黴素 氯唑青黴素 2.四 環 素 類 四 環 素 氯 四 環 素 羥 四 環 素 3.氨基糖侫類 鏈 黴 素 雙氫鏈黴素 新 黴 素 康 黴 素 高 黴 素 得 黴 素 4.胜類抗生素 多 黴 素 可 利 斯 汀 三 黴 素 特 黴 素 維 黴 素 硫 胜 5.巨環抗生素 歐 黴 素 紅 黴 素 白 黴 素 泰 黴 素 史 黴 素 6.其 他 氯 黴 素 邁 黴 素 諾 波 黴 素 |
7,639 7,639
397
397
1,478
1,478
0.6
0.4 0.2 37 |
79.0 79.0
4.1
4.1
15.9
15.9
0.4 |
9,300 9,300
555
555
5,934
5,934
804
89 715 400 |
54.0 54.0
3.2
3.2
35.0
35.0
4.6
0.4 4.2 2.3 |
9,553 9,553
631
631
5,647
5,596
51
1,231
99
366 766
859 |
53.3 53.3
3.5
3.5
31.5
31.2
0.3
6.8
0.6
2.0 4.2 4.8 |
10,449 10,449
1,017
1,017
5,487
5,281
206
1,271
305
51 915
788 |
54.5 54.5
5.3
5.3
28.5
27.5
1.0
6.4
1.5
0.2 4.7 4.1 |
13,083 13,083
1,410 78 1,332
7,349 4 6,574
771
3
3
1,670 39 64 13 487 1,067 1,045 |
53.0 53.0
5.7 0.3 5.4
30.1
27.0
3.1
0.01
0.01
6.8 0.1 0.2 0.05 1.9 4.3 4.2 |
12,475 12,475
1,011 5 1,006
5,034
4,692
341
0.3
0.3
3,445 2.5 416 229 891 1,906 806 |
54.8 54.8
4.4 0.02 4.4
22.1
20.7
1.5
0.01
0.01
15.1 0.01 1.8 1.0 3.9 8.4 3.5 |
|
合 計 對 前 年 比 |
9,552 |
16,993 178 |
17,920 106 |
19,157 107 |
24,562 118 |
2,771 93 |
||||||
一九六六年僅有六種，年間總使用量為九、五五二公斤至一九七一年止抗生素種類並無大變動，但使用量年年增加，至一九七一年達二二、七七一公斤。使用量大者青黴素一二、四七五公斤占注射劑全部之五五％，雙氫鏈黴素二一％次之，羥四環素四．四％，史黴素八．四％，氯黴素三．五％，泰黴素三．九％為比較特出之存在。
(5)用於插入劑之抗生素
插入劑係為插入於動物天然口，主為牝獸生殖器，預防細菌感染或為化學療法目的使用之錠劑形製劑。用於本劑之抗生素為青黴素、氯四環素、羥四環素及雙氫鏈黴素，其使用量均為四○○公斤左右，但至一九七一年減少為八○公斤，其變遷如表8。
| 表七 用 於 插 入 劑 之 抗 生 素 | ||||||||||||
1966 |
1967 |
1968 |
1969 |
1970 |
1971 |
|||||||
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg |
％ |
使用量kg | ％ | |
| 1.青 黴
素 類 菍基青黴素 氯唑青黴素 2.四 環 素 類 四 環 素 氯 四 環 素 羥 四 環 素 3.氨基糖侫類 鏈 黴 素 雙氫鏈黴素 新 黴 素 康 黴 素 高 黴 素 得 黴 素 |
19 19
35
35
12 12 |
29.0 29.0
53.0
53.0
18.0 18.0 |
30 30
265
265
26
25 0.8 |
9.3 9.3
82.8
82.8
7.9
7.8 0.1 |
64 64
302
302
47 47 |
15.5 15.5
73.3
73.3
11.2 11.2 |
67 67
302
302
50 50 |
16.0 16.0
72.2
72.2
11.8 11.8 |
29 29
361
261 100 24 24 |
7.2 7.2
87.1
63.0 24.1 5.7 5.7 |
21 21
41
39.9 0.8 16 16 |
27.2 27.2
52.3
51.3 1.0 20.5 20.5 |
|
合 計 對 前 年 比 |
65 |
320 490 |
412 120 |
418 101 |
414 99 |
77.8 19 |
||||||
三、問題點
有關抗生素應用於家畜的問題，有起因於使用量之多少及用法之特殊性等數項。其中一部分雖然屬於推測的危椾，但由於無法整理出能使關係者充分瞭解的科學的資料，所以至今尚以未解決的問題存在。
1.抗生素之特性
對多數抗生素，研究其特性的細節需要更大的努力，若不究其細節而無知地繼續使用將導致嚴重後果，尤其影響於生產者更大。
為完全充分使用醫藥，必須廣汎知悉其性質。以普通的用法、用量、藥效常識實難到達此境。獸醫畜產界雖然利用動物用藥品，而且受惠不淺，但對動物用藥理解不深尚須進一步加予檢討，未解決的問題尚多。研究諸類問題不但可減少起因於動物用藥品之公害，亦可防止於未然，更能提高畜產的生產性。為善用貴重醫藥品不僅要了解其效能效果，理學的性狀，生體內吸收分布，殘留性及副作用，急性、慢性等各種知識均屬重要。應論及之處頗多，惟本文僅對易為忽視的抗生素之理學的性狀扼要地述及之。
(1)安定性
抗生素由於種類不同其安定性有顯明差異，氨基糖侫類及氯黴素之安定性高，四黴素類極不安定。2)我曾將主要抗生素溶解於不同PH之緩衝液，經加熱處理後測定殘存量，其力價如表9。其結果有助了解其安定性。乾燥狀態甚安定之抗生素，作成水溶液時破壞，易分解者有之。對熱、pH及其他化學物質具有驚人強度者有之。雖然相似型態，甚不安定者有之，其性質各異，難以律之。雖同屬菍基青黴素但由於鹽類不同，理化學的性狀亦有顯明差異。鈉鹽及鉀鹽具吸濕性者對水的溶解性高。同時在乾燥狀態耐熱性強，尤其鈉鹽放置於攝氏五度時一年間力價不降低，一百度四日間加熱時力價之降低為十％以下，因此臨床使用上不致有多大障害，尚屬安定。但其水溶液之安定性低，尤其在酸性或鹼性狀態者更低。攝氏二四度時水溶液力價之減半時間，PH2者二四分鐘，PH3者八二分鐘，PH6者三三六小時，PH7者二一八小時，PH8者一二五小時，PH9者三一小時，PH10者九小時，PH11者一小時餘。此種試驗結果因微小條件而動搖，但可知PH6範圍者最為安定。鉀鹽成績相以，PH2之水溶液在攝氏五度、廿五度，卅五度下力價之降低，三十分鐘後分別為六％，七七％及九七％，一小時後分別為七五％，一○○％及一○○％。由此可知菍基青黴素之鉀鹽在低pH時不安定，其不活化速度低溫時小，二五度及卅七度時顯然大。水溶液之pH對抗生素之安定性影響按抗生素種類而異，尤其四環素更為明顯。
占動物用青黴素大部分之普魯卞因鹽，乾燥狀態者無耐熱性，但水溶液之安定性高，此故水劑成為化學療法劑主要藥物，在常溫保存十八個月尚不致降低力價至為安定。惟菍基青黴素之任何鹽均對青黴素酵素極為不安定，短時間內便不活化，同時青黴素易為鐵、銅、亞鉛等金屬離子不活化，亦為應記取之事實。此種狀況不限於青黴素，所有抗生素均對金屬離子弱，而以四環素類為甚。不但以各種物質供為媒體，其用法有多樣的動物用抗生素製劑，使用時尢須要注意。無論如何保持藥劑之安定性，使其抗菌力處於最適條件而用之，實為提高生產性及治療效果極重要之事。
試驗管內成績未必與臨床效果相同，但有不少僅變更pH而能使同一濃度抗生素水溶液抗菌力發生顯著差異之例。表10係將各種抗生素之同一量溶解於不同PH之緩衝液，以平板圓筒法測定力價者。媒體pH之差，以致成績各異，一目可知。四環素類PH低時抗菌力高，但氨基糖侫類相反的低，其傾向至為明顯，此為使用時不可忽視之重要事。尤其實施感受性試驗時應記取上述事實外，混合投與藥劑時尤應加注意。
| 表九 抗 生 素 PH 別 水 溶 液 加 熱 殘 存 量 測 定 成 績 | ||||||||
抗 生 素 |
PH |
浸 於 100 ℃ 沸 騰 水 (97°∼99°) 處 理 時 間 | ||||||
5 分 |
10 分 |
20 分 |
30 分 |
60 分 |
120 分 |
180 分 | ||
| 羥四環素 | 8 6 4.5 |
51 9 17.5 |
12.5 － － |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
| 四環素 | 8 6 4.5 |
63 65 52.5 |
37 47 33.5 |
9 17.5 22.5 |
－ 7.5 7.5 |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
| 氯四環素 | 8 6 4.5 |
－ 7 43 |
－ － 38 |
－ － 20.5 |
－ － 16 |
－ － － |
－ － － |
－ － － |
| 氯黴素 | 8 6 4.5 |
99.5 100 100 |
99 98.5 99.5 |
98.5 98.5 99 |
93 99.5 97 |
89 99 96.5 |
71 92.5 93.5 |
56.5 87 89 |
| 可利斯汀 | 8 6 4.5 |
88.5 96.5 101.5 |
51.5 76 99.5 |
27 57 98 |
16.5 45.5 88.5 |
－ 23.5 75.5 |
－ 13.5 67 |
－ 8.5 49 |
| 菍基青黴素 | 8 6 4.5 |
75.5 90 38 |
55.5 81.5 18 |
35.5 64.5 － |
15.5 55 － |
－ 26 － |
－ 4 － |
－ － － |
| 特黴素 | 8 6 4.5 |
80.5 93 101.5 |
67.5 77 79.5 |
43.5 57.5 74.5 |
36.5 39.5 65 |
12 20.1 51 |
－ 11.5 35 |
－ 3.5 23 |
| 白黴素 | 8 6 4.5 |
99.5 99 98.5 |
99.5 99 99.5 |
93 100.5 99 |
91.5 101 95.5 |
68.5 98 83.5 |
51.5 85.5 72.5 |
40 79.5 66 |
| 雙氫鏈黴素 | 8 6 4.5 |
98 98 97 |
101 96 98 |
100 103 95 |
108 97 107 |
99 105 101 |
101 99 103 |
99 102 101 |
| 康黴素 | 8 6 4.5 |
100 97 101 |
98 100 100 |
99 99 100 |
100 95 101 |
99 103 102 |
96 106 103 |
101 101 103 |
| 新黴素 | 8 6 4.5 |
100 100 99 |
100 102 101 |
100 98 101 |
100 98 100 |
102 98 101 |
96 99 99 |
98 98 98 |
| 鏈黴素 | 8 6 4.5 |
96.3 93.6 100.3 |
73.6 89.6 97.3 |
45.3 78.3 100 |
30.3 69.3 100 |
4 35.3 99.6 |
－ 10.3 99 |
－ － 98.3 |
| 高黴素 | 8 6 4.5 |
100 98 99 |
98 99 99 |
102 102 98 |
100 99 98 |
101 101 99 |
99 102 97 |
98 98 93 |
| 註：1.試驗二至三次之平均值 2.格內數值為熱處理後殘存率％ | ||||||||
| 表十 抗 生 素 水 水 容 液 PH 對 力 價 算 定 之 影 響 | |||
| 抗 生 素 | PH | ||
4.5 |
6.0 |
8.0 | |
| 羥四環素 四環素 氯四環素 氯黴素 可利斯汀 菍基青黴素 特黴素 白黴素 雙氫鏈黴素 康黴素 新黴素 鏈黴素 高黴素 |
99.5 99.5 100.0 99.5 97.5 101.5 165.0 71.5 45.5 24.0 20.0 39.0 55.0 |
60.0 71.5 65.5 99.5 100.0 100.0 99.5 100.0 59.5 39.0 29.0 57.0 73.5 |
84.0 65.0 35.0 100.0 99.0 104.5 93.0 133.0 101.5 98.5 98.5 100.0 100.5 |
畦 地 1961 |
|||
(2)溶解性
投與於生體的抗生素被吸收速度及維持於生體內之時間，取決於該抗生素對水及體液之溶解性。菍基青黴素普魯卞因注射液，因其所含普魯卞因青黴素微溶於水，其粒子愈小，吸收愈快，由生體內消失的時間亦速，粒子愈大其結果則相反。過去青黴素的遷延性製劑多用油臘或油性製劑，因具有植物性油特有性狀，使用至為不方便。由於普魯卞因青黴素具微溶性，應用方便至今尚以水性懸濁液普遍使用。
雖同屬於菍基青黴素因普魯卞因鹽及嘧啶基難溶於水，不適於脈管注射用，脈管注射劑多用鉀鹽，時用鈉鹽，自早人經口用青黴素係為苯氧基甲基青黴素稱為青黴素V，對酸安定受胃酸破壞少，亦可在血中維持較高濃度。青黴素V對水的溶解性在酸性時偏低，鹼性時高，所以在胃液中不溶解(菍基青黴素及本劑如在胃液溶解時將被破壞)，移行至帶鹼性腸管時始溶解，而迅速被吸收。本劑至今仍被採用為人體用醫藥品而保持其生命者，乃是由於其溶解性特異所致。本劑發明前為維持血中高濃度，都採用注射菍基青黴素一途，但因時有發生事故，使用時不無憂慮，在此種情況下苯氧基甲基青黴素以經口用青黴素露面，嗣後雖有各種合成青黴素出現，其至今尚能保存其存在價值者，實由其特異之溶解性，此雖為臨床上極普遍的常識，但為定量畜產物及醫藥品中抗生素量時，亦必須知悉。3) 4)Weiss等曾就多數抗生素對水、甲醇，乙醇等廿四種溶媒之溶解性加予試驗。影響溶解度之條件頗多純品、粗製品及試料中的抗生素，其數值有顯明差異而要注意的條件至為複雜。本試驗成績係就各種抗生素，在同一條件下，對必要性高的溶媒之態度所作試驗，成為價值極高的報告。
2.殘 留
為有效實施化學療法，須熟知藥劑投與後迄至被吸收之時間。同時一次投與的抗生素有何程度保持於體內，可期待化學療法效果的濃度如何？投與量，劑型，投與經路及病原體感受性如何等諸條件，亦均須考慮，而須事先把握大致上不貽誤的時間為要。
單純的製劑出人意料迅速由體內消失，倘能持久者其在體內濃度亦有大的起伏。所以對頑固病原菌引起之疾病，須終日點滴投與，而長者須數週反覆應用抗生素，此為醫治人臨床之常規。此種處置雖屬於特殊臨床技術，醫治家畜時為不可能的投與方法，但為化學療法的原則必須遵守。醫治家畜時為省力，此法難實施，但須頻回使用適當用量始能使化學療法有效化。
抗生素的吸收量按藥劑性質不同而異，但普通以經口投與為第一選擇經路之藥劑，其濃度值遠不如注射所得濃度值者較多。尤其需要注意者，經口投與雖增加其量，但血中濃度之增加自有其限度。
一般而言，氨基糖侫類及胜類抗生素以經口投與者大部分不能吸收，故以經口投與法期特醫療全身疾病的化學療法，效果不可靠。安定時容易吸收的菍基青黴素，如用於經口投與時易為胃液及腸內菌生產物破壞，因而雖然使用相當量，血中濃度依然未能到達期待濃度。此為動物用藥劑間有以菍基青黴素為主劑之製劑，而人用藥劑皆無之主要理由。四環素類抗生素經口投與所得血中濃度值有其限度，故為提高家畜生產性使用四環素類時尢須審重從事。
| 表十一 鉀 青 黴 素 G 經 口 投 與 雞 後 之 分 布 狀 況 | ||||||||
時 間 材 料 |
10分 |
30分 |
1小時 |
2小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
對 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 膽汁 脾 胰 睪丸 腎 心筋 腦 |
※1.36 0 0 0 2.10 0 0 0 0.40 0.13 0 |
9.76 0.38 0.33 0.37 40.00 0 0.35 0.18 0.58 0.40 0.18 |
1.45 0.48 0.41 0.20 32.20 0 0.38 0 2.10 0.47 0 |
0.18 0.39 0.27 0 28.80 0 0 0 0.13 0 0 |
0 0 0 0 10.90 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 2.70 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0.75 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 嗉囊內容物 砂囊內容物 小腸內容物 盲腸內容物 直腸內容物 |
1,250.00 6.80 105.00 0 0 |
762,50 8.80 637.50 0 19.30 |
606.30 6.00 74.20 0 49.40 |
105.00 1.10 6.25 0.15 589.10 |
8.90 0.24 1.20 1.10 3.70 |
3.60 0.20 0 0.16 0 |
0.38 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 |
| 註 ※；u／g or ml
0；無或能測定值以下 量；鉀青黴素－G 50,000u／10ml／kg B.W. |
||||||||
通常藥劑之殘留，分布及消失於生體內，按其種類，投與方法，動物種類等諸條件而各有顯著差異。其結果如表11∼19。
| 表十二 鉀 青 黴 素 G 筋 肉 注 射 雞 後 之 分 布 狀 況 | |||||||||||
時間 材料 |
5分 |
10分 |
20分 |
30分 |
1小時 |
2小時 |
3小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
對 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 膽汁 脾 胰 睪丸 腎 心筋 腦 |
※6.3 1.1 5.4 0.8 6.1 0 1.4 0.2 3.8 3.4 0 |
17.8 4.6 14.5 4.9 40.1 1.5 1.8 1.5 37.8 10.1 0.3 |
13.6 2.2 8.1 3.9 67.5 1.9 1.3 1.3 14.8 4.0 0.3 |
14.5 1.7 7.1 2.0 88.8 2.0 5.0 1.7 12.1 3.9 0.3 |
4.9 0.5 2.7 1.0 291.3 0.3 0.9 1.0 6.9 1.8 0.1 |
3.4 0.5 1.5 0.8 271.3 0.3 0.9 0.7 3.7 1.7 0.1 |
2.2 0.2 0.8 0.2 97.3 0.1 0.6 0.6 2.5 1.5 0 |
0.3 0.1 0 0 123.4 0 0.5 0 0.6 1.1 0 |
0 0 0 0 63.8 0 0 0 0.1 0 0 |
0 0 0 0 57.5 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| ※；u／g
or ml 0；表示無或能測定值以下 用量；鉀青黴素-G 50,000u／2ml／kg B.W. |
|||||||||||
表十三 鈉 青 黴 素 G 筋 肉 注 射 山 羊 後 之 分 布 |
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時 間 材 料 |
10 分 |
30 分 |
1小時 |
2小時 |
3小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
| 血液 肺 心筋 肝 脾 腎 子宮 卵巢 淋巴腺 腦 膽汁 尿 |
※71.7 19.3 20.4 0.92 7.8 289.0 28.06 31.4 13.37 0.72 37.4 89.9 |
49.5 16.7 17.4 3.5 3.75 255.0 29.5 28.5 16.4 0.45 18.0 208.7 |
16.8 4.5 6.0 0.31 2.6 97.0 19.3 12.0 4.9 0.21 27.5 72.6 |
10.6 3.2 7.3 0.21 0.23 57.8 35.5 22.0 3.9 0.16 23.2 18.2 |
4.8 0.35 0.57 0.72 0.79 19.05 2.54 2.89 0.54 0.15 43.9 20.2 |
0.36 0.17 0.2 0.15 0.16 4.03 2.92 3.3 0.39 0.14 51.7 69.5 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| ※；u／g or ml
0；表示無或能測定值以下 用量；鈉青黴素-G 50,000u／5ml／20kg B.W. |
||||||||
總而言之，抗生素投與後迅速吸收，短時間內在生體內達頂峰水平，後逐漸減低，遂減至不能定量的程度。其時間短者數小時，長者達數十小時，各有其差別，但均以單純經過而消失。
表十四 雙 氫 鏈 黴 素 硫 經 口 抗 與 雞 後 之 分 布 |
|||||||
時 間 材 料 |
10分 |
30分 |
1小時 |
2小時 |
5小時 |
24小時 |
對 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 膽汁 脾 胰 睪丸 腎 心筋 腦 |
※0.57 0 0 0 9.50 0 10.00 0 0 0 0 |
3.30 1.90 0 0 40.50 3.10 11.40 0 3.40 0 0 |
5.16 1.95 1.90 0 6.90 2.05 5.00 0 3.40 0 0 |
3.70 1.85 1.55 1.50 4.95 0 10.50 0 6.00 0 0 |
0.39 0 1.50 0 4.00 0 0 0 2.70 0 0 |
0 0 0 0 2.40 0 0 0 2.00 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 嗉囊內容物 砂囊內容物 小腸內容物 盲腸內容物 直腸內容物 |
2,700.00 843.80 1,087.00 0 0 |
1,331.30 795.00 2,362.50 1.41 0.68 |
1,875.00 446.30 1,209.40 54.40 543.80 |
68.30 36.80 204.40 1,462.50 5,400.00 |
2.30 0.87 47.30 2.062.50 352.50 |
1.40 0.42 38.30 572.50 130.30 |
0 0 0 0 0 |
| ※；mcg(potency)／g
or ml 0；無或能測定值以下 用量；雙氫鏈黴素硫100mg(pot.)／100ml／kg B.W. |
|||||||
| 表十五 雙 氫 鏈 黴 素 硫 筋 注 雞 後 之 分 布 | |||||||||||
時間 材料 |
5分 |
10分 |
20分 |
30分 |
1小時 |
2小時 |
3小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
對 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 膽汁 脾 胰 睪丸 腎 心筋 腦 |
※62.4 0.5 14.7 2.8 2.6 4.3 1.2 1.6 22.9 6.9 0 |
84.2 0.9 21.6 7.2 3.8 4.1 3.2 2.8 28.1 13.2 1.2 |
98.3 2.6 22.8 9.5 7.2 5.7 3.8 4.8 34.5 13.2 1.3 |
123.3 2.8 23.7 13.8 10.8 10.8 14.7 5.4 47.4 16.5 1.4 |
127.4 3.2 30.0 15.0 27.0 9.0 5.9 13.2 59.9 17.4 3.2 |
83.3 2.4 22.8 14.7 13.2 6.6 4.7 8.7 56.6 13.8 1.5 |
54.6 1.8 15.6 15.0 13.2 6.0 2.6 6.6 54.0 9.9 1.4 |
25.4 0.5 7.5 15.0 15.6 4.4 0.7 4.5 52.7 3.6 1.1 |
16.3 0 5.7 18.6 16.2 5.4 0.6 4.0 61.9 3.2 1.1 |
1.4 0 1.3 6.6 2.9 2.6 0 1.9 26.0 0 0.5 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| ※；mcg(pot)／g
or ml 0；無或能測定值以下 用量；雙氫鏈黴素硫100mg／2ml／kg B.W. |
|||||||||||
表十六 雙 氫 鏈 黴 素 硫 筋 肉 注 射 山 羊 後 之 分 布 |
|||||||
時 間 材 料 |
10 分 |
30 分 |
1小時 |
3小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
| 血液 肺 心筋 肝 脾 腎 筋肉 子宮 卵巢 淋巴腺 乳腺 腦 膽汁 尿 |
※59.7 1.3 0.95 0 1.1 17.6 0.95 0.85 0.7 0.9 1.3 0 3.5 328.4 |
82.4 5.0 2.7 1.1 1.1 45.0 1.7 0.95 3.3 2.95 2.4 0 9.6 582.5 |
70.4 15.5 2.95 3.9 4.8 57.5 2.8 8.8 18.8 8.4 0 0.4 13.0 4,593 |
20.6 26.0 8.1 9.02 8.5 122.0 5.8 21.8 32.7 17.1 38.7 0 7.6 13,087 |
8.3 4.5 1.2 2.2 3.5 76.1 0 2.9 7.3 3.5 0 0 1.8 3,062 |
1.1 0 0 1.3 1.9 41.0 0 0 1.6 3.6 0 0 0 30.9 |
0.3 0 0 0.8 0 37.3 0 0 1.0 4.4 0 0 0 92.5 |
| ※；mcg(pot.)／g
or ml 0；無或能檢出量以下 用量；雙氫鏈黴素硫500mg(pot.)／5ml／20kg B.W. |
|||||||
表十七 四 環 素 經 口 投 與 雞 後 之 分 布 |
|||||||
時 間 材 料 |
10分 |
30分 |
1小時 |
2小時 |
6小時 |
24小時 |
對 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 膽汁 脾 胰 睪丸 腎 心筋 腦 |
※0.79 0 0.72 0.92 1.50 0 0 0 5.10 0 0 |
1.95 0.48 4.50 7.20 39.00 1.50 1.32 1.23 34.50 4.05 0 |
4.05 2.10 6.00 15.75 78.00 5.25 4.05 3.03 202.50 6.45 0 |
1.97 2.34 20.25 9.90 84.00 3.15 4.20 1.41 70.50 4.50 0 |
0 1.68 0.42 0.90 12.45 0 0.75 0 4.80 0.63 0 |
0 0.41 0 0.57 11.40 0 0 0 1.29 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| 嗉囊內容物 砂囊內容物 小腸內容物 盲腸內容物 直腸內容物 |
7,218.50 1,932.00 486.00 1.08 0.96 |
4,031.50 1,388.00 921.00 1.30 6.30 |
3,225.00 838.00 2,300.00 4.20 7.20 |
1,414.00 190.00 140.60 7.70 275.00 |
9.90 15.00 20.90 664.00 229.00 |
6.23 3.38 0.57 475.00 45.00 |
0 0 0 0 0 |
註 ※；mcg(pot.)／g or ml. 0；無或能檢出量以下 用量；Tetracycline hydrochloride 100mg(pot.)／10ml／kg B.W. |
|||||||
| 表十八 四 環 素 筋 肉 注 射 雞 後 之 分 布 | |||||||||||
時間 材料 |
5分 |
10分 |
20分 |
30分 |
1小時 |
2小時 |
3小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
對 照 |
| 血清 筋肉 肺 肝 膽汁 脾 胰 睪丸 腎 心筋 腦 |
89.4 2.4 45.0 46.0 25.3 32.0 10.0 9.3 286.3 36.1 1.8 |
67.5 2.7 41.0 44.0 28.0 27.0 7.8 6.5 360.0 33.5 1.6 |
45.9 3.9 48.0 55.0 33.3 29.0 12.0 15.0 433.8 31.5 1.3 |
56.0 8.8 59.0 77.5 161.7 44.0 18.8 18.8 602.5 35.0 2.0 |
26.0 10.3 29.5 82.5 451.7 17.3 14.3 11.5 612.5 27.0 1.1 |
8.8 8.3 10.0 29.0 491.7 6.3 8.1 6.6 412.5 9.5 0.7 |
4.9 11.5 9.0 17.8 478.8 4.5 4.6 5.5 331.3 8.3 0.5 |
2.6 9.0 6.0 10.0 666.7 3.2 3.5 4.0 40.0 3.8 0.5 |
1.6 5.3 2.9 4.0 704.2 2.3 2.7 1.8 30.9 2.7 0 |
1.5 5.0 2.6 3.4 458.8 1.6 1.3 1.3 11.1 2.1 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
※；mcg(pot)／g or ml 0；無或能檢出量以下 用量；Tefracycline hydrochloride 100mg(pot)／2ml／kg B.W. |
|||||||||||
表十九 四 環 素 筋 內 注 射 山 羊 後 之 分 布 |
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時 間 材 料 |
10 分 |
30 分 |
1小時 |
3小時 |
6小時 |
12小時 |
24小時 |
| 血液 肺 心筋 肝 脾 腎 筋肉 子宮 卵巢 淋巴腺 腺 乳腺 腦 眼 素 膽汁 尿 |
※ 26.4 27.0 17.6 19.4 15.1 85.5 9.6 16.4 6.03 20.5 15.3 0 0 0 0 0 0 |
28.2 20.8 23.4 28.6 16.2 117.5 13.0 20.9 16.2 21.8 17.4 17.8 0 0 0 0 0 |
21.2 26.3 22.7 52.3 12.5 175.5 20.7 12.8 19.6 28.8 20.9 0 0 0 0 0 1,050.0 |
12.7 17.4 22.7 18.9 12.6 252.0 13.5 8.1 10.3 13.7 12.7 11.3 0 0 0 0 375.0 |
9.2 7.5 7.5 42.5 2.0 310.0 4.0 3.0 7.3 7.5 3.0 0 0 0 0 8.5 375.0 |
2.7 2.4 0.45 1.65 0.9 212.0 0.9 0.4 1.3 1.4 0.9 0 0 0 0 1.5 250.0 |
0.12 0.36 0.45 0.85 0.45 10.0 0.18 0.18 0.18 0.25 0.3 0 0 0 0 1.4 80.0 |
| ※；mcg(pot.)／g
or ml 0；無或能檢出量以下 用量；Tetracycline hydrochloride 1,000mg(pot.)／20ml／20kg B.W. |
|||||||
食品衛生方面最關心之筋肉及其他可食部分，抗生素之移行量雖不能一概言之，但普通筋肉中抗生素分布量比血中移行量為低，維持時間亦成比例縮短。肝、腎、脾、胰分布量，採藥劑種類及動物本身的條件而有大的差異，但腎定量值通常比其他臟器為高。
膽汁分布量比一般為高，尤其青黴素及巨環抗生素為顯著。此性狀為各種動物共同一致者。泰黴素由於安定性高，而且易由腸管吸收，所以能由腸管再吸收，循環於腸管，內容物與生體組織之間，而能長時間維持體內濃度。其體內分布及殘留雖有問題，因為殘留的型式比較的單純，故在用法，用量及使用者稍加注意時便能充分防止問題之發生。
不僅大量及長時間應用某種抗生素才引起副作用，有時素罹排泄機能障害之生體，由於其機能降低往往會使藥劑濃度提高，而且高濃度藥劑更促排泄機能低降而使異常高的濃度長期間殘留體內。此種現象，臨床上疏忽時往往會造成事故，檢查畜產物藥劑殘留時，如不幸抽出此種樣例，將使判斷陷於混亂而招致大的損失。
5)
表11及6)12係為雞體重每公斤經口或筋肉注射菍基青黴素鉀鹽五萬單位，7)表13則將青黴素納鹽注射於山羊筋肉內之結果。注射後按表所示時間分別各放血屠殺二隻，採取生體組織並測定其青黴素含量。經口投與與筋肉注射雖然投與量相同但檢出量有相當顯明的差異，檢出濃度值各不相同，但無論經口投與或筋肉注射，膽汁的檢出濃度最高而且檢出時間亦長。血中能檢出青黴素之時間帶，經口投與者投與後十分鐘至二小時，筋內注射者注射後五分鐘至六小時之間，各試驗因採材時間不同無法作較詳細比較，但投藥後到達最高濃度之時間，經口時自三十分至一小時，筋肉注射者十分至三十分，大多數注射後十分鐘即到最高值。由主要可食部筋肉檢出之青黴素量，僅及血中濃度數分之一，經口時六小時後，筋肉注射者十二小時後檢出值為零或降至可驗明程度以下。
普通以為能大量移行之腎定量值，經口者低，筋肉注射者次於膽汁。心筋殘留量經口者與胸筋所得成績接近，筋肉注射者約達二倍量。
通常以為經口投與的雙氫鏈黴素殆不被吸收，但對雞試驗結果雖然與筋肉注射之檢出值有相當大的相差，但尚保有能殺死對雙氫鏈黴素具有高度感受性病原菌的有效濃度。
筋肉內移行量與青黴素相同，比血中量更低，而且能檢出時間亦短。其結果如5)表14、6)表15、7)16。經口投與時六小時以後，筋肉注射時十二小時以後均不能證明其存在。
以四環素類代表藥劑使用之四環素，由於普通以經口的投與用於人體，所以經口投與於雞時，其移行量比青黴素及雙氫鏈黴素高，而且分布亦廣。但與筋肉注射成績比較有顯著差異。其成績如8)表17、9)18、10)19。由上表可知腎分布量異常高，此與青黴素及雙氫鏈黴素多量移行膽汁之成績顯然不同。投與四環素類時飼料內混合對二甲酸者能檢出較高移行量，而且可能檢出之時間帶亦長。過去曾歸因於四環素類在酸性時抗菌力高而安定性亦高所致，現今認為四環素類抗生素因對苯二甲酸的存在而抑制由腎臟排泄所致。
以上係以較大量抗生素一回投與之實驗成績，按表所示時間各屠殺複數動物，定量各該試料所含抗生素者。所以難免由各動物個體差及其他條件所致定量的不同。除上述一回投與試驗成績外，11)小野曾將動物治療量抗生素量投與於動物經二四小時後，測定血液，肝，膽汁及腎等的殘留量，其成績如表20。實為臨床應用及生產無抗生素殘留畜產物的可貴實用參考資料。食品衛生方面除導一回投與成績外，對反覆投與比較的少量時，其蓄積及其他影響結果，是否長期殘留於生體及其他部位亦至為關心。少量抗生素之反覆投與，當然排泄機能障害個體亦須考慮，但以12)表21、13)22成績推測，由與一回投與成績同。
| 表二十 抗 生 素 投 與 24 小 時 後 動 物 體 內 分 布 狀 況 ( 小 野 ) | |||||||||
| 抗生素種類 | 對象 | 投 與 量 | 方法 | 投 與 24 小 時 後 之 分 布 | |||||
| 血 液 | 筋 肉 |
肝 |
膽 汁 |
腎 | |||||
| 青黴素G鈉 青黴素G鉀 青黴素G鉀 雙氫鏈黴素 雙氫鏈黴素 雙氫鏈黴素 康黴素 白黴素 白黴素 紅黴素 紅黴素 泰黴素 四環素 四環素 四環素 氯黴素 特黴素 特黴素 三黴素A＋B
三黴素A＋B |
山羊 雞 雞 山羊 雞 雞 雞 雞 雞 雞 雞 豬 山羊 雞 雞 雞 雞 雞 雞
雞 |
25萬u／kg. 5萬u／kg. 5萬u／kg. 25mg／kg 100mg／kg 100mg／kg 100mg／kg 300mg／kg 300mg／kg 300mg／kg 300mg／kg 50mg／kg 50mg／kg 100mg／kg 100mg／kg 300mg／kg 5,000u／kg 5萬u／kg 500mg／kg
500mg／kg |
筋注 經口 筋注 筋注 筋注 經口 筋注 筋注 經口 筋注 經口 經口 筋注 筋注 經口 筋注 筋注 經口 筋注
經口 |
血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清 血清
0.88
0.44 |
－ － － 0.3mcg／ml 1.4mcg／ml － － 0.7mcg／ml 0 1.5mcg／ml 0.3mcg／ml 0 0.12mcg／ml 1.5mcg／ml 0 0 0 0 (A)mcg／ml
(A)mcg／ml 0 |
－ － － － － － 0 0 3.2mcg／g 0.2mcg／g 0 0.18mcg／g 5.0mcg／g 0.41mcg／g 0 0 0.14u／g 0 0 0 0 |
－ － － 0.8mcg／g 6.6mcg／g － 8.0mcg／g 17.0mcg／g 0 19.5mcg／g
0 0.85mcg／g 3.4mcg／g 0.57mcg／g 0 1.10u／g 0.11u／g 1.70(A) 0.32(B) 0.78(A) 0.25(B) |
0.75u／ml 57.5u／ml
2.9mcg／ml 2.4mcg／ml 3.3mcg／ml 1,425.0mg／ml 208.0mcg／ml 539.6mcg／ml 884.0mcg／ml 33.46mcg／ml
458.8mcg／ml 11.4mcg／ml 22.3mcg／ml 15.50u／ml 7.25u／ml 525.0(A) 131.25(B) 337.5(A) 312.5(B) |
－ － 39.3mcg／g 26.0mcg／g 2.0mcg／g 47.0mcg／g 3.7mcg／g 0 5.0mcg／g 1.1mcg／g 0 10.0mcg／g 11.1mcg／g 1.29mcg／g 0 1.75u／g 0.21u／g 0.74(A) 0 0 0 |
2.抗生素耐性菌
病原細菌對化學療法劑感受性的鈍化或耐性的出現，不僅使當今化學療法遭遇困難，亦為將來投下更多暗影。有關各種病原微生物對抗生素獲得耐性及其傳達曾有許多進步的研究，但在不同動物種類各種家畜相互間，尤其家畜家禽與人類之間，此類細菌特別是耐性菌，究有何作用，尚未解決的問題仍多，而且學界亦均認為其終局的研究判明並非易事。因此對此問題的看法，因所學不同及立場不同，見解差距甚大，愈使問題趨向複雜。
表二十一 氯 四 環 素 殘 留 於 血 液 、 胸 筋 及 肝 之 狀 況 |
|||||||||
內 容 |
20 ppm |
500 ppm |
1,100 ppm |
||||||
血 液 ppm |
胸 筋 ppm |
肝 ppm |
血 液 ppm |
胸 筋 ppm |
肝 ppm |
血 液 ppm |
胸 筋 ppm |
肝 ppm |
|
氯四環素添加後 2週 4週 6週 8週 中止添加後 1日 2日 3日 5日 7日 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
0.061 0.040 0.032 0.034 0 0 0 0 0 |
0.104 0.048 0.055 0.055 0 0 0 0 0 |
0.270 0.180 0.130 0.105 0 0 0 0 0 |
0.115 0.052 0.065 0.078 0 0 0 0 0 |
0.280 0.078 0.083 0.110 0 0 0 0 0 |
0.550 0.185 0.360 0.304 0.034 0.055 0 0 0 |
| 表二十二 每組五隻餵飼不同濃度史黴素所產雞卵之史黴素平均含量(ppm) | |||||||||||||||
| 添 加 史 黴 素 餵 飼 (日) | 中 止 添 加 史 黴 素 (日) | ||||||||||||||
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
12 |
|
| 第 一 組 0ppm 20ppm 500ppm 1,000ppm 第 二 組 0ppm 20ppm 50ppm 100ppm 200ppm 500ppm 1,000ppm |
0 0 0.17 0.20 |
0 0 0.83 0.67 |
0 0.07 1.14 1.58
|
0 0 1.35 1.96 |
0 0 1.49 2.23 |
0 0 1.47 2.25
|
0 0 1.76 3.12
0 0.05 0.10 0.17 0.17 0.52 0.62 |
0 0.07 1.46 1.66
0 0 0.07 0.14 0.13 |
0 0 1.41 1.60
0 0 0.07 0.10 0 0.41 1.13 |
0 0 1.03 1.06
0 0 0 0 0 |
0 0 0.95 1.03
0
0.23 0.51 |
0 0 0.64 0.79
0 0 0 0 0 |
0 0 0.52 0.70
0
0
0 0.12 |
0 0 0.39 0.50
0 0 0 0
|
0
0 0 |
過去微生物對藥劑耐性之獲得現象曾有三種(1)如逐漸提高藥劑濃度時，細菌慣於藥劑而得耐性。(2)自初對藥劑具有耐力者生存。(3)耐性之獲得係由耐性因子之獲得及傳達而來等說法。
對抗生素耐性獲得現象亦持上述看法，所以認為在家畜禽方面亦不例外，因為抗生素使用量及頻度而促進耐性菌的出現，且此趨勢有增無減。同時因為家畜獨特的飼料添加劑的存在及動物用抗生素之過半數以此種投與經路應用而更刺激關係者。
既有如此問題存在，為減輕不安，限制抗生素使用或將一般醫療用及人用抗生素與動物用或飼料添加劑用抗生素加以區分等方法均在審重考慮之中。雖然參考抗菌域及耐性態度，可將某特定藥劑指定為動物用，但所遺留的問題並不單純，至為複雜。
4.變態反應(Allergy)
使用抗生素時副作用，毒性及影響於其他臟器之障害作用等要注意者不少，尤其近來隨病原菌感受性降低，慣於使用極大量的抗生素現況下更須注意。不過經濟動物臨床上可投與之抗生素量自有其限制，與人的應用有大的差別。
從事生產畜產食糧之獸醫畜產界尤須注意，如何消除使用於家畜之抗生素，經過畜產物導入於人體的危椾。
以適當用法，經熟慮結果使用之藥劑，使其不殘留於生體肉並非不可能，但斷定絕無殘留於生體內並非易事。表面上雖然似由生體內完全消失，但尚長時間能由注射部位檢出抗生素，而且個體的特殊性亦為不可忽略的要件。無論如何，採食有抗生素殘留的畜產物時，此種食料如為變應原則其作用如何，實為畜產物消費者及有關人員所最關切者。由食品抗生素所致過敏症曾有飲用殘留青黴素○．○三u／ml牛乳五○○西西(等於青黴素一五單位)發疹的病例，惟所幸至今尚無採食有殘留抗生素食物而死亡者。對此稀有發疹報告例，自不得予以任意批評，但上述牛乳中之一五單位青黴素究是否真正的發疹原因，尚有疑問。因為由食品中抗生素引起的症例難遇，故以治療量發生之事故予以推定，事屬不得已。
由抗生素治療量引起之人變態反應發生頻度為數％以下。一般對變態反應症狀的知識少，而且亦無適當診斷法因此容易被忽略或者被誤認為其他症狀，故變態反應發生頻度可能比報告數值為多。
人的化學療法時所發生之變態反應以青黴素為主，多認為青黴素所具特質所致。雖然無否定此說之資料，但過敏症發生例之成為重症者，多為注射所引起。因此青黴素本質的性狀固有原因，但似由投與經路注射所致之影響較大。
14)
Welch自一九五三年至一九五七年調查之有關抗生素副作用報告結果表23、24、25。重症例一、○七○件中過敏症例八○九件約為七五％佔大部分。主由廣域抗菌抗生素引起之菌交代症為一○七件約佔一○％，其他皮膚反應為七○件佔六、五％，血液異常症四六件佔四、三％，呼吸循環神經機能障害三八件佔三．五％。由此資料雖然不能判明各種抗生素應用例數及使用量等，但可推定菍基青黴素所佔比率可能為大。同時由表24可知呈現過敏症八○九件的大部分為青黴素，由其他抗生素所引起者僅一六例不到二％。無論起因於青黴素或其他抗生素，由注射所引起者佔大部分。| 表二十三 由 抗 生 素 引 起 副 作 用 病 例 (Welch, 1957) | |||
| 內 容 | 症 例 數 |
％ |
備 註 |
| 發症例總數 輕症例數 重症例數 |
2,995 1,925 1,070 |
100 64 36 |
美國1953∼1956年以皮膚為主之症例 如表24 |
表二十四 重 症 例 症 狀 別 分 類 表 |
|||
| 症 狀 | 症 例 數 | 死 亡 | |
| 件 數 | ％ | ||
過敏症 菌交代症 皮膚反應 血液異常症 呼吸循環神經機能障害 |
809 107 70 46 38 |
74 40 7 27 5 |
9 37 10 59 13 |
表二十五 過 敏 症 發 症 例 之 內 容 |
||||
藥 劑 別 投 與 經 路 |
件 數 |
％ |
死 亡 |
％ |
青 黴 素 使 用 例 注 射 經 口 局 所 |
793 735 49 9 |
100 93 6 1 |
72 72 0 0 |
100 100 0 0 |
青黴素以外之使用例 注 射 經 口 |
16 13 3 |
100 81 19 |
2 2 0 |
100 100 0 |
由青黴素以外抗生素發症之過敏症雖然僅為一六件，但其八成則由注射而發症，此為值得注目的事實。
表25表示青黴素以外抗生素所引起過敏症例數不多，其差雖然不能全部歸於使用量及應用例數，但若青黴素以外之抗生素應用例增加至與青黴素相同程度，而且將其投與經路變更為注射時，將不知發生何種結果。但至今尚未接有關此問題之報告。
15)
吉村曾分析藥物休克死例，此報告係根據東京監察醫務院至一九六○年止二十二年間三四二例之成績。其中以抗生素為原因之休克死六六例之觀察。六六例中青黴素引起者四二例佔六四％，青黴素與鏈黴素混合劑所致者一一例佔一七％，究由青黴素所致亦或起因於鏈黴素甚難判定，但使用含有青黴素製劑而休克死之例約佔全部之八成以上。青黴素休克死四二例中四○例為筋肉注射，其他青黴素反應試驗一例，手術後為預防感染目的將青黴素注入腹腔內者一例。此二例雖然與筋肉注射不同，但比經口投與較近於筋肉注射的投與方法。本報告對青黴素與鏈黴素之複合劑及鏈黴素單劑之投與法並無記述，如用於全身的醫治，以常識判斷似應為筋肉注射，因此此種最惡事故之發生，大多為注射所致。
化學療法或以其他目的使用抗生素而使家畜發生過敏症，在獸醫臨床上亦屬重要問題，但本文所關心者為投與於家畜之抗生素殘留於畜產物結果，對採食者應有何種顧慮為核心問題。
畜產物係以食料攝取，自與以注射投與時多發生過敏症藥劑有顯著差。同時抗生素本質上在短時間內由生體消失，即使有殘留其量至微。平心而論由畜產物殘留抗生素引起變態反應症例發生之危險性稀少，而且由當事者本身之留心亦可減其危險性至最底程度。當然促使殘留成為完全零，為從事畜牧生產者之應儘義務。
四、結 論為提高養雞產業生產性，最大限活用抗生素，不但要了解抗生素之作用，亦要把握其理化學的性狀。此事為化學療法或其他目的，將抗生素理論的應用於家畜，以必要最少量在最短期間使用而提高治療效果，或生產性，進而將公害發生防止於最少限度，亦極為重要。
抗生素應用於家畜家禽之用法至今尚不深入，其最大原因如前述，似由於各種抗生素所具優異效果所致。同時至今尚以為抗生素僅具效果而並無毒性及副作用，因而養成雖不講究使用法，尚能達到目的的習慣。如此過分依賴於抗生素優異性能的用法，遂產生出一些問題。
依據試驗結果，將應用於生體之抗生素完全肅清其殘留似屬可能。使用於家畜之抗生素某種程度量殘留於畜產物時將發生何種效果？
(1)大量使用於動物之四環素類抗生素對熱及在齡性水溶液中不安定，因而經加熱調理及在腸管內被破壞者不少。
(2)青黴素對酸抵抗性弱，易由胃液破壞，倘能耐其破壞而移行至腸管內，亦將為常在菌生產物破壞，所以吸收量有限。
(3)氨基糖侫類抗生素之鏈黴素、康黴素、新黴素、得黴素及高黴素，胜類抗生素殆難由人腸管吸收，或甚少被吸收。目前需要考慮殘留者，為巨環抗生素類。
總之大量使用於家畜禽抗生素之九成(飼料添加劑七二％，經口投與劑一六％)為經口的使用者，而且其量佔動物用抗生素主要者多為不安定或難被吸收者。這樣的抗生素雖殘留於畜產物，入人口前或者進入口腔後被破壞者有之，相反的安定性高者不被吸收者較多。雖動物用抗生素有如此特點，但大量使用動物用抗生素之公害性及對其可能發生之不安感，並不因此而得到解決。若將攸關諸問題以未解決狀態置之，將招夾社會的批評而影響畜牧業發展及畜產食品的供給，實為不可輕忽之事也。(鄭森淵譯)
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(8)畦地、米澤、中村、二宮：抗生物質之體內分布關係研究，硫酸及鹽酸之經口投與雞體內分布消長。J.Antibiotics, Ser. B, 20(1), 19∼24(1967)
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(15)吉村：藥劑死，抗生劑死之剖檢例中心。第十九回日本化學療法學會總會，特別講演(一九七一年)
作者簡介
二宮 幾代治 北海道大學畢業，獸醫學博士。歷任日本農林省動物醫藥品檢查所抗生物質室室長，研究部長等。現任該所所長，為日本獸醫畜產界研究抗生素的最高權威。
現代畜殖(13∼33)－鄭森淵譯．六十二年十一月第1卷第1期
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